引言：靶向药为癌症患者带来新希望
在癌症治疗领域，靶向药物的不断涌现为患者带来了前所未有的希望。对于急性髓系白血病（AML），尤其是伴有特定基因突变的类型，精准靶向治疗正成为主流。近期，一款名为Ziftomenib（KO-539）的新型Menin抑制剂在治疗NPM1突变AML的临床研究中取得了令人鼓舞的成果，为复发/难治性患者提供了新的治疗选择。本文将深入解析KOMET-001临床试验的关键数据，探讨Ziftomenib的卓越疗效与安全性，并展望其在未来AML靶向治疗中的潜力。
Ziftomenib：NPM1突变AML治疗的新里程碑
在备受瞩目的KOMET-001 1b/2期临床试验（NCT04067336）中，Ziftomenib单药疗法在治疗经过大量预处理的复发/难治性NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者中，展现出具有临床意义的微小残留病（MRD）阴性缓解，成功达到了2期研究的主要终点。这些振奋人心的发现已在2025年ASCO年会上公布。
在2期研究人群（n=92）中，中位随访4.1个月后，23%的患者实现了完全缓解（CR；14%）或伴有血液学完全或部分恢复的完全缓解（CRh；9%）。总缓解率（ORR）达到33%。值得注意的是，无论患者既往接受过多少线治疗、是否进行过移植，甚至是否曾暴露于Venetoclax（维奈克拉），Ziftomenib均能带来相似的缓解率，这凸显了其在重度预处理患者中的广谱有效性。在所有缓解患者中，MRD阴性率高达63%，这对于预后改善具有重要意义。
作用机制与KOMET-001研究设计
Ziftomenib是一种强效、高选择性的口服Menin抑制剂。Menin蛋白在NPM1突变和KMT2A重排的AML中发挥关键作用，通过抑制Menin，Ziftomenib能够阻断白血病细胞的增殖和存活，从而达到抗癌效果。该药物作为单药疗法和联合治疗方案，在复发/难治性NPM1突变AML成人患者中均显示出活性。
KOMET-001研究招募了年龄至少18岁、对已批准的标准治疗（包括造血干细胞移植）进展或不适用的复发/难治性AML患者。研究设计严谨，包括：
- 1a期剂量递增部分：评估安全性、耐受性、药代动力学和早期抗肿瘤活性。
- 1b期验证队列部分：进一步评估安全性、药代动力学和临床活性。
- 1b期扩展部分：确定并验证了600毫克作为推荐的2期剂量（RP2D）。
- 2期注册性部分：：已完成患者招募，主要终点为CR/CRh率，关键次要终点包括CR/CRh持续时间、MRD阴性率、输血独立性及不良事件（AEs）。
截至2024年12月20日的数据截止，共有112名患者接受了Ziftomenib治疗，其中2期研究的92名患者进入了改良意向治疗人群。
患者基线特征与共突变分析
2期和汇总人群的基线特征相似，中位年龄为69岁，多数患者年龄在65岁以上（64%），女性居多（53%）。在有共突变数据的患者中，2期人群的FLT3-ITD突变率为45%，FLT3-TKD突变率为11%，IDH1突变率为13%，IDH2突变率为20%。这些数据表明，Ziftomenib在不同基因背景的患者中均可能发挥作用。
患者既往治疗史复杂，中位接受过2线治疗（范围1-7线），包括既往造血干细胞移植（24%）和Venetoclax（维奈克拉）治疗（59%）。尽管患者病情复杂且预处理程度高，Ziftomenib仍能展现出显著疗效。
Ziftomenib的卓越疗效：多维度数据解读
研究者观察到，在2期队列的预设亚组患者中，无论既往是否接受过HSCT、是否使用过Venetoclax，或是否存在FLT3/IDH共突变，Ziftomenib的CR/CRh率均具有可比性。例如，在IDH1共突变患者中，CR/CRh率高达50%，在FLT3-TKD共突变患者中达到33%。
此外，Ziftomenib还显著改善了患者的输血依赖状况。在2期队列中，21%的输血依赖患者在治疗后转变为输血独立，而20%基线时输血独立的患者维持了输血独立状态。这对于改善患者生活质量至关重要。
在汇总人群中，中位总生存期（OS）为6.1个月。值得注意的是，在对Ziftomenib有响应的患者中，中位OS显著延长至16.4个月，而非响应者仅为3.5个月，这进一步强调了Ziftomenib的临床价值。
安全性概览：Ziftomenib耐受性良好
Ziftomenib的安全性特征与既往研究一致，总体耐受性良好。在2期研究人群中，任何级别和3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为100%和93%。最常见的TEAEs包括贫血、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、恶心、低钾血症、分化综合征、瘙痒、外周水肿和肺炎。
值得关注的是，Ziftomenib相关骨髓抑制发生率较低，且未发生4/5级分化综合征。研究者指出，分化综合征通过方案规定的缓解策略得到了良好管理。此外，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。仅3%的患者因Ziftomenib相关不良事件而中止治疗，这表明其具有良好的安全性。
Ziftomenib的未来展望与联合治疗潜力
基于KOMET-001研究的积极数据，美国FDA已于2025年6月2日授予Ziftomenib新药申请优先审评资格，旨在全面批准其用于治疗复发/难治性NPM1突变AML成人患者。这预示着Ziftomenib有望很快成为临床实践中的重要靶向抗癌药。
鉴于其卓越的疗效和良好的安全性，Ziftomenib被认为是联合治疗的理想伙伴。目前，多项临床试验正在进行中，以评估Ziftomenib与其他药物的联合应用潜力：
- KOMET-007试验（NCT05735184）：评估Ziftomenib与Venetoclax（维奈克拉）和Azacitidine（阿扎胞苷）、单独Venetoclax或7+3化疗方案联合用于初诊或复发/难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者。
- KOMET-008试验（NCT06001788）：评估Ziftomenib与FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子）、低剂量阿糖胞苷或Gilteritinib（吉列替尼）联合用于复发/难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者。
这些联合治疗策略有望进一步提升Ziftomenib在AML治疗中的疗效，为更多患者带来生存获益。
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