真性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是红细胞过度生成，常导致血液黏稠度增加，进而引发血栓、出血等严重并发症。长期以来，患者需要频繁进行治疗性放血以控制血细胞比容，这不仅影响生活质量，也可能导致铁缺乏相关症状。因此，开发更有效、更便捷的治疗方案一直是医学界关注的焦点。在这一背景下，新型靶向药Rusfertide（鲁斯非肽）的出现，为真性红细胞增多症患者带来了新的希望。
Rusfertide：一种新型靶向治疗方案
Rusfertide（鲁斯非肽）是一种创新的铁调素（hepcidin）模拟肽，通过模拟体内铁调素的作用，精准调节铁代谢。在真性红细胞增多症中，尽管患者体内红细胞过量，但往往伴随系统性铁缺乏，导致铁调素水平较低，使得铁可以自由流向骨髓，进一步加剧红细胞的过度生成。Rusfertide通过与铁转运蛋白（ferroportin）结合，促使其降解，从而限制铁进入血液循环和骨髓，从源头上控制血细胞比容，减少红细胞的异常增殖。这种独特的靶向药作用机制，使其成为治疗真性红细胞增多症的潜在突破性抗癌药。
VERIFY III期临床研究：设计与目标
VERIFY是一项全球性、正在进行的III期临床研究（NCT05210790），旨在评估在标准治疗基础上加用Rusfertide（鲁斯非肽）对需要频繁放血的真性红细胞增多症患者的疗效和安全性。该研究分为多个部分：
- Part 1A（0-32周）：患者被随机分为两组，分别接受Rusfertide或安慰剂，并结合标准治疗。在前20周进行剂量滴定，主要终点在20至32周期间评估。
- Part 1B（32-52周）：完成Part 1A的患者可进入开放标签研究部分。
- Part 2：一项开放标签的长期安全性评估。
研究的主要和关键次要终点包括平均放血次数、血细胞比容维持在45%以下的患者比例，以及患者报告的症状改善情况。研究共筛选了近400名患者，最终随机分配了293名患者。基线人口统计学和疾病特征在安慰剂组和Rusfertide组之间匹配良好，超过一半的患者同时接受了细胞减灭疗法，主要包括羟基脲（Hydroxyurea）和干扰素，少数患者使用了鲁索替尼（Ruxolitinib，商品名：Jakafi）。
核心研究成果：显著改善患者预后
VERIFY研究的Part 1A结果令人鼓舞，充分证明了Rusfertide（鲁斯非肽）在真性红细胞增多症治疗中的卓越潜力：
放血需求与血细胞比容控制
研究达到了主要终点，显著降低了患者的放血需求。在Rusfertide治疗组中，76.9%的患者达到了临床缓解，这一比例是安慰剂组（32.9%）的两倍多（P <.0001）。在0至32周期间，Rusfertide组的平均放血次数为0.5次，远低于安慰剂组的1.8次。此外，Rusfertide显著改善了血细胞比容的控制，62.6%的Rusfertide组患者能够将血细胞比容维持在45%以下，而安慰剂组仅为14.4%（P <.0001）。稳定的血细胞比容水平对于降低心脏事件的发生率至关重要。
生活质量与症状缓解
真性红细胞增多症患者常伴有严重的疲劳，这与系统性铁缺乏密切相关。Rusfertide不仅在客观指标上表现出色，在改善患者生活质量方面也取得了显著进展。根据PROMIS疲劳短表评估，Rusfertide组患者的疲劳评分从基线到32周均有改善。同时，Rusfertide还显著改善了总症状评分（Total Symptom Score 7），患者报告的骨髓纤维化相关症状，如疲劳、盗汗、瘙痒、腹部症状和骨痛等均有所减轻。
安全性分析：可控的风险概况
Rusfertide的安全性概况与既往研究一致，且总体可控。两组患者的中位治疗暴露时间均为32周。Rusfertide组最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是局部注射部位反应（55.9%）和贫血（15.9%），这与药物的给药途径和作用机制相符。值得注意的是，真性红细胞增多症患者通常面临较高的非血液学继发性恶性肿瘤风险，特别是皮肤恶性肿瘤，而某些传统治疗如羟基脲（Hydroxyurea）和鲁索替尼（Ruxolitinib）可能会加剧这一风险。在VERIFY研究中，Rusfertide组报告的非真性红细胞增多症相关的癌症事件（0.7%）远低于安慰剂组（4.8%）。Rusfertide组的严重不良事件发生率为3.4%，低于安慰剂组的4.8%，且无一被认为与Rusfertide相关。仅报告了一例血栓栓塞事件（急性心肌梗死），发生在治疗开始后2周。
Rusfertide的作用机制：精准靶向铁代谢
Rusfertide（鲁斯非肽）作为一种首创的肽类铁调素模拟物，通过皮下注射给药。其核心作用机制在于模拟内源性铁调素，与铁转运蛋白（ferroportin）结合，诱导其内化和降解。铁转运蛋白是负责将铁从肝细胞、肠细胞和脾脏巨噬细胞释放到血液中的关键蛋白。在铁缺乏状态下，铁调素水平较低，铁可以自由进入血液。然而，在真性红细胞增多症中，尽管红细胞过量，但系统性铁缺乏导致铁调素水平低，使得铁源源不断地流向骨髓，促进红细胞过度生成。Rusfertide通过限制铁到达骨髓，从而有效控制血细胞比容，为真性红细胞增多症的治疗提供了全新的靶向药策略。
研究的局限性与未来展望
VERIFY研究纳入了具有不同细胞减灭策略、基线症状负担和病程的多元化患者群体，这使得研究结果具有广泛的临床相关性，但也为分析患者报告结局带来了挑战。研究者表示，未来将对这些数据进行更深入的分析。此外，VERIFY研究的安慰剂对照部分仅持续了32周。鉴于真性红细胞增多症是一种慢性恶性肿瘤，研究团队将继续关注患者的长期治疗结局，包括疾病转化、长期安全性以及血栓事件的发生率，这些都将在正在进行的Part 1B和Part 2研究中进行评估。
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