引言：靶向治疗的挑战与希望
对于携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，靶向治疗带来了新的希望。然而，如同所有抗癌疗法一样，耐药性是治疗过程中不可避免的挑战。深入理解耐药机制，对于优化治疗方案、延长患者生存期至关重要。近期，一项来自III期CodeBreaK 300临床研究（NCT05198934）的生物标志物分析，为我们揭示了索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras）联合帕尼单抗（Panitumumab，商品名：Vectibix）治疗后产生耐药的潜在基因学根源。
揭示耐药根源：基因变异与信号通路异常
这项在2025年ASCO年会上公布的生物标志物分析数据显示，KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者对索托拉西布联合帕尼单抗产生治疗耐药，可能源于DNA甲基化失调、RTK（受体酪氨酸激酶）通路异常以及KRAS基因扩增。研究发现，在索托拉西布/帕尼单抗治疗组和研究者选择治疗组中，新出现的基因变异分布具有可比性，平均每位患者出现5个新的突变基因（P = .99）。此外，出现超过10个新变异基因的患者比例在两组间也相似（P = .62）。
数据进一步显示，新出现的变异模式在各治疗组中具有相似的多样性。尽管统计学上不显著，但在ERBB2和MET基因变异方面，各治疗组之间存在数值差异。具体而言，研究者选择组（n = 34）的ERBB2变异率为14.7%（95% CI, 6.4%-30.1%），索托拉西布240 mg加帕尼单抗组（n = 33）为9.1%（95% CI, 3.1%-23.6%），而索托拉西布960 mg加帕尼单抗组（n = 32）为6.3%（95% CI, 1.7%-20.1%）。同时，MET变异率在各组中分别为5.9%（95% CI, 1.6%-19.1%）、6.1%（95% CI, 1.7%-19.6%）和18.8%（95% CI, 8.9%-35.3%）。
值得注意的是，在接受索托拉西布/帕尼单抗治疗的患者中，有49.2%出现了除G12C以外的RAS变异，而研究者选择治疗组中这一比例为17.6%。此外，KRAS拷贝数变异的中位数在研究者选择组为2.05，在索托拉西布240 mg组为4.24，在索托拉西布960 mg组为4.18。
在索托拉西布960 mg组中，3名获得部分缓解的患者在治疗结束时可用的样本均显示DNMT3A获得性突变和KRAS拷贝数增加。此外，DNMT3A获得性突变与客观缓解率的提高独立相关（P = .007; OR, Inf; 95% CI, 2.14-Inf）。
CodeBreaK 300研究：数据洞察与未来展望
CodeBreaK 300研究共纳入160名KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者，按1:1:1的比例随机分配至三组：研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶（Trifluridine/Tipiracil，商品名：Lonsurf）或瑞戈非尼（Regorafenib，商品名：Stivarga）组（n = 54），索托拉西布240 mg每日加帕尼单抗6 mg/kg每两周组（n = 53），或索托拉西布960 mg每日加相同剂量帕尼单抗组（n = 53）。本次生物标志物分析纳入了各组中分别有34、33和32名患者的配对基线疾病进展循环肿瘤DNA（ctDNA）样本。
该试验的主要终点是经盲法独立中央审查评估的无进展生存期。本次探索性分析的关注点是，通过Guardant INFINITY 753基因检测发现的、在基线组织或ctDNA样本中不存在但在疾病进展时ctDNA中出现的新发变异。
研究人员指出，致病性变异的低流行率是其研究的局限性之一，提示数据应谨慎解读，因为统计检验可能存在效力不足。其他局限性包括CodeBreaK 300研究本身并未专门为生物标志物假设提供足够效力，以及分析人群中仅有3名患者出现缓解，这限制了对继发性耐药机制的深入解读。
应对耐药挑战：患者如何获取前沿治疗与支持
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参考文献：
- Salvatore L, Katlinskaya Y, Anderson A, et al. Biomarkers of emergent resistance to sotorasib plus panitumumab in KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) from the randomized, phase 3 CodeBreaK 300 study. Presented at the 2025 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 30 – June 3, 2025; Chicago, IL. Abstract 3540. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3540
- Sotorasib and panitumumab versus investigator’s choice for participants with kirsten rat sarcoma (KRAS) p.G12C Mutation (CodeBreak300). ClinicalTrials.gov. Updated April 15, 2025. Accessed May 31, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05198934
