康奈非尼联合西妥昔单抗：BRAF V600E突变转移性结直肠癌治疗新突破

核心突破：BREAKWATER研究的里程碑意义

BREAKWATER研究的最新数据显示，在长达16.8个月的中位随访期内，接受康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案治疗的患者（n = 236），中位PFS达到12.8个月（95% CI, 11.2-15.9），而接受标准治疗的患者（n = 243）中位PFS仅为7.1个月（95% CI, 6.8-8.5）。这一结果在统计学上具有显著意义（HR, 0.53; 95% CI, 0.41-0.68; P < .001），且在临床上具有重要价值。

更令人振奋的是，该联合方案还显著延长了患者的总生存期（OS）。实验组患者的中位OS达到30.3个月（95% CI, 21.7-不可估量），而标准治疗组仅为15.1个月（95% CI, 13.7-17.7），风险比（HR）为0.49（95% CI, 0.38-0.63; P < .001）。实验组的12个月和24个月OS率分别为80.1%和52.0%，远高于标准治疗组的66.0%和29.0%。

研究主要作者Elena Elez博士强调，康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6的“BREAKWATER方案”是针对BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的“改变实践”的新标准治疗。基于此前的BREAKWATER数据，美国FDA已于2024年12月加速批准了康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6用于一线治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，进一步证实了其卓越的疗效。

深入解析：BREAKWATER研究设计与患者特征

这项开放标签、多中心研究旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗在BRAF V600E突变转移性结直肠癌一线治疗中的疗效和安全性。研究纳入了至少16岁（或根据国家规定至少18岁）的转移性结直肠癌患者，他们需具有可测量病灶，且此前未接受过转移性疾病的全身治疗。所有患者均需通过FDA批准的检测确认存在BRAF V600E突变。

研究将637名患者按1:1:1的比例随机分配到三个治疗组：

• 康奈非尼联合西妥昔单抗单药组（n = 158）
• 康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6组（n = 236）
• 标准治疗组（n = 243），包括mFOLFOX6、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）或CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂），可联用或不联用贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）。

研究的主要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），总生存期（OS）是关键次要终点。患者基线特征在各组间均衡，中位年龄在59-62岁之间，多数患者ECOG体力状态评分为0，且多为右侧肿瘤、累及2个或更少器官，并伴有肝转移。

疗效与安全性数据详览

更新的缓解数据显示，康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6组的ORR高达65.7%（95% CI, 59.4%-71.4%），其中完全缓解（CR）率为4.7%，部分缓解（PR）率为61.0%。相比之下，标准治疗组的ORR为37.4%（95% CI, 31.6%-43.7%）。中位缓解持续时间（DOR）在联合治疗组为13.9个月，标准治疗组为10.8个月。

在安全性方面，康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案的耐受性良好，安全性特征与已知情况一致。与标准治疗组相比，化疗剂量减少或停药的发生率没有显著增加。尽管任何级别的副作用（AEs）在所有治疗组中均有报告，但3/4级AEs的发生率在联合治疗组为81.5%，标准治疗组为66.8%。最常见的1/2级AEs包括恶心、贫血、腹泻、食欲下降、呕吐等。因AEs导致永久性停药的患者比例在联合治疗组为26.7%，标准治疗组为17.5%。

结语：靶向治疗新希望与患者用药选择

BREAKWATER研究的积极结果为BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者带来了显著的生存获益，证实了康奈非尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案作为一线治疗的强大潜力。这一突破性进展不仅为临床医生提供了更优的治疗选择，也为患者带来了更长的生存时间和更高的生活质量。

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