在现代社会的高压环境中，心理压力已成为普遍现象。从日常工作到生活变故，从社交困扰到健康担忧，各种形式的心理压力无时无刻不在影响着我们的身心健康。然而，您是否曾想过，心理压力不仅会影响情绪，还可能在不知不觉中成为癌症发生和发展的“幕后推手”？
心理压力与胰腺癌：不容忽视的关联
近年来，越来越多的科学研究表明，心理压力与多种癌症的进展存在着密切的联系。尤其是在预后极差的胰腺导管腺癌（PDAC）中，心理压力的影响尤为显著。胰腺癌患者往往承受着巨大的生理和心理双重压力，而这些压力不仅会严重降低患者的生活质量，还可能加速疾病的恶化。然而，心理压力究竟是如何在分子层面影响PDAC的进展的呢？这一关键问题长期以来一直是癌症研究领域的焦点和难点。
突破性发现：揭示心理压力促进胰腺癌进展的分子机制
近期，一项发表在国际顶尖期刊《Nature Cell Biology》上的重磅研究，为我们揭示了心理压力与胰腺癌进展之间的分子奥秘。研究团队通过严谨的小鼠模型和细胞实验，首次阐明了心理压力如何通过影响肿瘤细胞中的RNA修饰，从而促进PDAC的进展。这一发现不仅填补了该领域的知识空白，也为开发新的胰腺癌治疗策略提供了重要的理论依据。
研究发现，当机体承受心理压力时，会激活交感神经系统，进而释放大量的去甲肾上腺素。这种神经递质的增加，会导致肿瘤细胞中一种关键的RNA去甲基化酶——ALKBH5的表达显著下降。ALKBH5的减少，使得RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰异常增加。这些被异常修饰的RNA随后被包装进细胞外囊泡（EVs），并被传递给周围的神经元，从而增强肿瘤的神经支配，最终加速PDAC的恶性进展。
【研究核心发现】
图1 心理压力通过降低Alkbh5表达促进PDAC进展
研究详细展示了心理压力（如束缚应激、慢性不可预测应激和疼痛诱导应激）在小鼠模型中如何显著促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展，具体表现为肿瘤负担增加、癌细胞增殖加快以及肿瘤神经支配的增强。核心机制在于心理压力激活交感神经释放去甲肾上腺素，导致肿瘤细胞中RNA去甲基化酶ALKBH5表达下降，进而影响RNA的m6A修饰，最终促进肿瘤神经支配和PDAC进展。值得注意的是，实验证实过表达ALKBH5能够有效抑制肿瘤生长、细胞增殖和神经支配，并显著延长小鼠的生存时间。
图2 去甲肾上腺素通过ADRB2-p-CREB-CHD4轴降低Alkbh5表达
进一步的机制研究揭示，去甲肾上腺素通过激活β2肾上腺素受体（ADRB2）及其下游的p-CREB-CHD4信号通路，导致ALKBH5表达下降。通过化学交感神经切除或激活交感神经等实验手段，研究人员证实了交感神经在心理压力诱导的ALKBH5表达下降中的关键作用。此外，研究还发现CHD4的结合位点在ALKBH5启动子区域富集，且CHD4的敲除能够恢复ALKBH5的正常表达。
图3 Alkbh5缺陷通过EVs中的m6A修饰RNA增强神经支配
研究深入探讨了ALKBH5缺陷如何通过影响细胞外囊泡（EVs）中的m6A修饰RNA来促进神经支配和PDAC进展。结果显示，ALKBH5缺陷的PDAC细胞产生的EVs含有更多m6A修饰的RNA。当这些EVs被神经元摄取后，显著增强了神经支配。令人振奋的是，通过化学神经切除或使用天然黄酮类化合物fisetin抑制EVs的摄取，可以显著抑制神经支配和肿瘤进展，从而延长小鼠的生存时间。
图4 EVs中的m6A修饰RNA通过海绵作用促进神经支配
进一步的机制研究揭示，EVs中的m6A修饰RNA通过“海绵作用”吸附miRNA，从而促进神经支配。研究发现，m6A修饰的EV RNA能够显著促进神经元的轴突生成，而这种作用正是通过miRNA海绵机制实现的。例如，特定的EV RNA转录本3能够吸附miR-155-5p，从而解除其对Bdnf mRNA的抑制，进而促进神经支配。此外，fisetin通过抑制EVs的摄取，显著抑制了这种神经支配的增强作用。
图5 SND1与TSG101相互作用将m6A修饰RNA运输到EVs中
研究还深入揭示了SND1与TSG101之间的相互作用如何将m6A修饰的RNA运输到细胞外囊泡（EVs）中。实验证实，SND1能够与TSG101相互作用，并将其结合的m6A修饰RNA运输到EVs中。通过免疫共沉淀和免疫荧光实验，研究人员证实了SND1与TSG101的相互作用，并且发现SND1的TNase-like 4结构域和TSG101的中心区域是它们相互作用的关键区域。此外，SND1的敲除显著减少了EVs中的RNA含量，抑制了神经支配的增强。
图6 m6A修饰的EV RNA通过海绵作用促进神经支配
最后，研究人员总结了m6A修饰的EV RNA如何通过海绵作用吸附miRNA，从而促进神经支配。研究发现，m6A修饰的EV RNA能够显著促进神经元的轴突生成，而这种作用可以通过miRNA海绵机制实现。例如，EV RNA转录本3能够吸附miR-155-5p，从而解除其对Bdnf mRNA的抑制，进而促进神经支配。此外，通过MS2-RIP实验，证实了miR-155-5p与EV RNA转录本3和Bdnf mRNA 3’UTR的相互作用。
潜在的治疗新策略：天然化合物Fisetin
这项研究的另一个重要发现是，天然黄酮类化合物fisetin（非瑟酮）能够有效阻止神经元摄取这些携带m6A修饰RNA的细胞外囊泡，从而抑制PDAC的神经支配和肿瘤进展。这一发现为胰腺癌的治疗提供了新的潜在策略，预示着未来可能通过干预心理压力诱导的分子通路，或者利用类似fisetin的化合物，来改善胰腺癌患者的预后。
面对癌症，我们能做什么？
这项研究再次强调了身心健康在癌症防治中的重要性。对于胰腺癌患者而言，除了积极配合临床治疗，管理心理压力也应成为治疗方案中不可或缺的一部分。同时，随着癌症研究的不断深入，新的靶向药和抗癌药层出不穷，为患者带来了更多希望。
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