结直肠癌，作为全球常见的恶性肿瘤之一，其高死亡率往往与肝脏转移密切相关。肝转移不仅是导致患者预后不良的主要原因，其复杂的分子机制也尚未被完全阐明，这给临床治疗带来了巨大挑战。深入理解结直肠癌肝转移的起始与发展过程，对于开发更有效的治疗策略至关重要。
研究背景：结直肠癌肝转移的挑战与肿瘤微环境
结直肠癌肝转移的高发病率和不良预后，使其成为全球性的医疗难题。肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，涉及原发肿瘤中具有转移潜能的癌细胞亚群，以及它们与周围肿瘤微环境（TME）成分的动态交互作用。这些具备高干性、免疫逃逸特性的癌细胞，在适宜的微环境下脱离原发灶，最终在远端器官（如肝脏）定植并形成新的肿瘤。因此，揭示这些“种子细胞”的起源、特性及其在生态位中的脆弱性，是制定有效转移防治策略的关键。
近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）等高分辨率技术为肿瘤转移演化研究提供了前所未有的视角。尽管已有研究识别出肺癌脑转移细胞亚群和卵巢癌腹膜播散起始细胞簇，但驱动结直肠癌肝转移的特定肿瘤亚群及其分子机制仍有待深入探索。
核心发现：肝转移起始细胞（LMICs）与SEMA3C-NRP2轴
一项由郑州大学刘灶渠和韩新巍团队在PNAS上发表的突破性研究，为我们揭示了结直肠癌肝转移的全新机制。该研究首次鉴定出一种在空间上定位于原发灶、在时间上分布于肝转移早期阶段的特定肿瘤细胞亚群，并将其命名为肝转移起始细胞（LMICs）。
这些LMICs具有高干性、低增殖活性，并能与周围基质成分发生活跃的交互作用，与肝转移的发生密切相关。更令人关注的是，研究团队通过深入分析，发现癌症相关成纤维细胞（CAFs）与LMICs之间存在显著的交互作用，这主要通过SEMA3C-NRP2受体–配体对介导。
机制解析：SEMA3C激活MAPK信号通路促进肝转移
研究进一步通过体内外实验证实，CAF分泌的SEMA3C能够与LMICs表面的NRP2受体结合，进而激活MAPK信号通路（包括p38和JNK），最终显著促进结直肠癌的肝转移进程。这一过程与患者不良的临床预后紧密相关。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中扮演着关键角色。它们通过分泌多种分子，如基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子-β（TGF-β），构建有利于肿瘤细胞定植和侵袭的转移生态位。CAFs不仅能降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞迁移，还能诱导上皮–间质转化（EMT），赋予肿瘤细胞更强的侵袭能力。本研究的发现进一步揭示了CAFs通过SEMA3C-NRP2轴调控早期转移播散的分子机制。
模式机理图（图片源自PNAS）
临床意义与靶向治疗展望
这项研究不仅深入阐明了结直肠癌肝转移的分子机制，更重要的是，它揭示了SEMA3C-NRP2轴作为一个潜在的治疗靶点，为阻断肝转移提供了新的策略。针对这一轴线的靶向药研发，有望为结直肠癌患者带来新的治疗希望，改善其生存质量和预后。
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结语
郑州大学团队的这项研究为我们理解结直肠癌肝转移提供了宝贵的见解，并指明了潜在的治疗方向。随着科学研究的不断深入，我们期待更多创新性的靶向药和抗癌药能够问世，为全球癌症患者带来更有效的治疗选择。
