引言：胰腺癌治疗困境与新药需求
胰腺癌，作为消化系统中最具挑战性的恶性肿瘤之一，其高死亡率和有限的治疗选择一直是医学界面临的严峻问题。患者常因诊断晚、转移早、预后差及高复发率而面临困境。尽管手术切除是目前唯一可能治愈的方法，但符合手术指征的患者比例极低。传统的以吉西他滨为基础的化疗方案，虽然是一线选择，却存在靶向性不足、毒副作用大以及耐药性等诸多临床难题。此外，免疫疗法在胰腺癌治疗中的效果也远未达到预期。面对这些挑战，迫切需要开发出能够显著增强抗肿瘤反应、改善患者预后并最终提高生存率的新型抗癌药。
研究突破：新型青蒿素衍生物ZQJ29的诞生
在这一背景下，上海中医药大学的赵庆杰、李亚娟教授与上海电力大学的李慧玉教授团队取得了突破性进展。他们在《Advanced Science》期刊上发表了一项重要研究，成功通过对天然产物青蒿素进行结构改造，合成了一种名为ZQJ29的新型含氰基青蒿素二聚体衍生物。这项研究为胰腺癌的靶向治疗开辟了新的可能性。
作用机制揭秘：靶向PARP1与诱导铁死亡
生物学评估结果令人鼓舞：ZQJ29在体内外实验中均展现出对胰腺癌细胞增殖的显著抑制作用。深入研究发现，ZQJ29能够选择性地靶向PARP1（聚ADP-核糖聚合酶1），其结构特征与奥拉帕尼等已获批的成熟PARP1抑制剂高度相似。值得注意的是，ZQJ29是首个被报道的能够抑制PARP1的青蒿素衍生物。更重要的是，研究首次证明了靶向PARP1可以有效诱导胰腺癌细胞发生铁死亡。此外，ZQJ29对PARP1的抑制作用还增强了TP53的表达，并抑制了SLC7A11/GPX4通路。这些发现不仅为开发针对胰腺癌的新型靶向药提供了有潜力的青蒿素衍生物，也为通过诱导铁死亡来治疗胰腺癌提供了坚实的科学依据，为后续的临床前研究奠定了基础。
PARP1抑制剂：胰腺癌治疗的关键靶点
PARP1作为PARP家族的核心成员，在DNA损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导中扮演着至关重要的角色。目前，已有六种PARP1抑制剂获批用于抗癌治疗，它们已被公认为治疗吉西他滨耐药性胰腺癌的关键药物。因此，新型PARP1抑制剂的发现，如ZQJ29，有望为现有PARP1抑制剂耐药的肿瘤开辟全新的治疗策略。
青蒿素的抗癌潜力与未来展望
青蒿素及其衍生物最初因其卓越的抗疟作用而闻名，但近年来，其广泛的药理活性，包括抗肿瘤、调节代谢等，也受到了广泛关注。大量的临床前证据表明，青蒿素衍生物通过多种分子机制发挥抗癌作用，例如诱导活性氧、抑制细胞周期进程以及启动癌细胞凋亡和铁死亡。尽管青蒿素及其衍生物在开发新型抗肿瘤药物方面潜力巨大，但其确切的作用机制和对肿瘤细胞的特异性细胞毒性仍需进一步阐明。
ZQJ29（方案1）作为一种氰基取代的青蒿素二聚体衍生物，其抗肿瘤活性评估已证实其对胰腺癌具有特异性。通过蛋白质组学和功能分析，研究团队进一步阐明了ZQJ29抗胰腺癌的药理机制，证实其能够抑制PARP1活性，从而引发胰腺癌细胞的铁死亡，并在体内外均表现出显著的抗胰腺癌活性。
方案 1（图源自Advanced Science）
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