癌症，这一全球性的健康挑战，促使医学界不断探索创新的治疗策略。在众多前沿疗法中，治疗性癌症疫苗正经历一场激动人心的“技术复兴”，为肿瘤患者带来了前所未有的希望。与预防性疫苗（如HPV疫苗）不同，治疗性癌症疫苗旨在激活患者自身的免疫系统，精准识别并清除癌细胞。尽管其发展历程充满波折，但随着肿瘤免疫学、基因测序技术以及新型疫苗平台的飞速发展，个性化疫苗，特别是针对肿瘤特异性抗原（TSA）的疫苗，在早期癌症和癌前病变中展现出令人振奋的临床潜力。
癌症疫苗如何“唤醒”免疫系统？
癌症疫苗的核心作用在于诱导机体产生足够数量、高质量且多样化的肿瘤特异性T细胞，包括CD4+和CD8+T细胞，以及对持久免疫记忆至关重要的干细胞样记忆T细胞，从而实现强大而持久的抗肿瘤反应。这些疫苗通过基于细胞的平台或以肽、核酸的形式递送肿瘤抗原。为了有效激活树突状细胞（免疫系统的“哨兵”），这些抗原必须与免疫佐剂协同给药。
递送的抗原被树突细胞摄取后，会在主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子上进行呈递。随后，未被激活的T细胞通过T细胞受体（TCR）识别MHC，并在共刺激受体（如T细胞上的CD28与树突状细胞上的CD80或CD86）的协同作用下被激活、增殖并分化。最终，这些被疫苗激活并扩增的抗原特异性效应T细胞会进入肿瘤内部，参与对癌细胞的精准杀伤。
值得注意的是，临床研究发现，虽然疫苗能诱导新抗原特异性T细胞浸润肿瘤微环境（TME），但单独接种疫苗可能导致免疫抑制信号的上调，例如抑制性免疫检查点的表达，进而引发T细胞耗竭。为克服这一挑战，癌症疫苗常与免疫检查点抑制剂（ICIs）或其他免疫调节剂联合使用，以维持T细胞的持续活化，这在高肿瘤负荷的患者中尤为重要。对于寻求创新抗癌药的患者，了解这些联合疗法至关重要，而通过专业平台如MedFind，可以获取更多关于海外靶向药的信息和代购服务。
癌症疫苗的多元化类型：肽、核酸与细胞基疫苗
尽管目前多种佐剂和递送平台正在早期临床试验中进行探索，但哪种组合能最有效地产生抗肿瘤免疫反应仍是研究的重点。
肽疫苗：精准靶向肿瘤表位
肽疫苗通常对应公共或预测的个性化肿瘤表位，并与一种或多种免疫佐剂结合使用。其生产相对简便，可通过皮下或肌肉注射给药，并在人体内展现出良好的安全性。早期研究多采用HLA I类限制性短肽，但合成长肽（SLP，通常20-30个氨基酸）的优势逐渐显现。SLP不仅包含MHC I类表位，还含有MHC II类表位，能够同时诱导CD8+和CD4+T细胞反应。SLP在呈递给MHC分子前需经抗原呈递细胞（APC）处理，这有助于降低诱导免疫耐受的风险。然而，由于SLP疫苗主要诱导CD4+T细胞，可能需要更高水平的CD8+T细胞来增强直接肿瘤溶解和治疗效果。此外，评估SLP可能诱导的抑制性CD4+T细胞群和调节性T细胞也很关键，因为它们可能抑制抗肿瘤免疫反应。
核酸疫苗：快速可扩展的创新平台
相较于肽疫苗，核酸疫苗（基于DNA或RNA）具有快速可扩展性和卓越的通用性。它们可以编码多种分子模板，从而实现“内置”佐剂的共同递送，确保树突细胞在接受抗原的同时获得适当激活。新冠疫情极大地推动了癌症mRNA疫苗的开发。近期，个性化mRNA疫苗在切除的黑色素瘤和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中与ICI联合佐剂治疗显示出早期临床成功的迹象。外源mRNA本身具有免疫佐剂效应，但这种先天感知可能导致蛋白质翻译停止和mRNA降解。因此，研究人员正努力通过化学修饰（如加入假尿苷或增加GC含量）来平衡载体免疫原性与抗原表达。DNA疫苗与RNA疫苗类似，也具有共编码多种抗原和免疫刺激信号的优点。例如，一项试验测试了编码白细胞介素-12（IL-12）的个性化DNA疫苗（GNOS-PV02）与帕博利珠单抗联合用于肝细胞癌（HCC）患者的安全性和免疫原性。然而，DNA疫苗的主要局限性在于免疫原性相对较低（与mRNA疫苗相比），且通常需要电穿孔技术来增强核酸吸收和免疫原性。
基于细胞的疫苗：自体与异体细胞的潜力
基于细胞的疫苗包括载有抗原的自体APC（即树突细胞）和基因工程表达免疫激活信号的癌细胞系。后者通常是自体患者来源或同种异体癌细胞系。例如，GVAX是一种经过致死性照射的异基因全细胞肿瘤疫苗，已在多种癌症的临床试验中应用。基于细胞的疫苗通过递送特异性抗原或表达宿主抗原的癌细胞与树突细胞成熟信号（如GM-CSF）组合，诱导树突细胞获取抗原并呈递给T细胞。迄今为止，唯一获得FDA批准的癌症治疗性疫苗是基于树突细胞的前列腺癌疫苗西普鲁塞-T（Sipuleucel-T）。
癌症疫苗佐剂：免疫反应的“助推器”
癌症疫苗需要联合使用强效佐剂来促进CD4+和CD8+TH1细胞反应的产生，因为在缺乏佐剂的情况下，抗原可能诱导免疫耐受而非有效的抗肿瘤免疫。Montanide ISA 720、Montanide ISA51等传统佐剂已广泛用于肽疫苗的临床试验，它们通过油包水乳剂形式逐渐释放抗原，持续增强树突状细胞的摄取。此外，新型佐剂如TLR激动剂、STING激动剂和皂苷佐剂也已应用于癌症疫苗的临床研究。
TLR激动剂：模拟微生物刺激
TLR激动剂是刺激模式识别受体TLR的合成分子，这些受体负责感知病原体或受损细胞产物。通过模拟微生物刺激，TLR激动剂能有效激活和成熟树突细胞。聚ICLC（TLR3激动剂）是常用的疫苗佐剂，在多种癌症的肽疫苗临床试验中广泛应用。TLR9激动剂CpG寡脱氧核苷酸（ODN）作为ELI-002癌症疫苗的一部分，在最近的研究中显示出免疫原性，并有证据表明在胰腺癌和结直肠癌患者的辅助治疗中能清除循环肿瘤DNA。TLR激动剂与Montanide ISA 51的组合也被测试以增强T细胞活化。
STING激动剂：I型干扰素的诱导者
STING激动剂，如环二核苷酸（CDNs），在多种小鼠模型中显示出抗肿瘤疗效。cGAS-STING信号通路能诱导I型干扰素的产生，并激活树突状细胞。然而，这些药物在人体临床试验中的成功有限，部分原因是其全身降解迅速和淋巴吸收不良。最新的进展集中于更有效、直接地将佐剂和抗原共同递送到树突状细胞。例如，纳米盘技术因其尺寸小，能改善对淋巴结的递送和树突细胞的摄取，在临床前研究中产生了强烈的T细胞反应，有效避免了单独用肽靶向树突细胞可能引发的耐受性反应。
癌症疫苗的临床研究进展：从TAA到新抗原
多种肿瘤抗原已被探索作为治疗性癌症疫苗的潜在靶点，每种都具有独特的优势和挑战。理想的抗原应高度特异于肿瘤细胞，在正常组织中表达极少，以提高免疫反应特异性并降低自身免疫风险。它还必须具有免疫原性，能够诱导强烈持久的细胞毒性T细胞反应，且在整个癌症中均匀高表达，以降低免疫逃逸风险。肿瘤相关抗原（TAA）在正常细胞中低表达，在肿瘤细胞中高表达；而肿瘤特异性抗原（TSA）仅由肿瘤细胞表达。
靶向TAA的疫苗：挑战与机遇
目前，由于缺乏广泛、快速且成本效益高的肿瘤基因组测序，癌症疫苗主要仍针对TAA。已进入临床的TAA靶向疫苗包括针对胰腺癌和间皮瘤的间皮素，以及针对多种癌症的人类端粒酶。然而，这些TAA靶向疫苗在临床试验中通常未能显示出确凿的临床活性证据。在数百种TAA靶向癌症疫苗中，仅有西普鲁塞-T（Sipuleucel-T）最终证明了总体生存益处。西普鲁塞-T是一种基于自体树突状细胞的疫苗，靶向前列腺癌中的前列腺酸性磷酸酶。在一项III期随机试验中，西普鲁塞-T与IL-2联合治疗转移性黑色素瘤时，可提高PFS和客观反应率。
尽管许多TAA疫苗临床试验结果不佳，但部分患者亚组可能受益。例如，针对HLA-A2阳性非小细胞肺癌多个TAA的III期ATALANTE-1试验，在总体人群中生存率增加趋势不显著，但在对ICIs继发耐药的关键亚组中显示出显著的生存率增加。这些初步结果为使用更具免疫原性的当代疫苗平台靶向TAA带来了新的希望，尤其是在ICIs时代，疫苗的临床潜力可能与对ICI的反应密切相关。
靶向新抗原的疫苗：个性化治疗的未来
新抗原源于肿瘤特异性改变，如单核苷酸变异、染色体易位、基因融合等。靶向新抗原的疫苗有可能引发比靶向TAA疫苗更强的免疫反应，因为与自身抗原差异足够大的新抗原可以逃避中枢耐受机制。目前普遍认为，ICIs对表达大量或高度免疫原性新抗原的肿瘤更有效。此外，靶向新抗原的另一个优点是，它们在肿瘤内的特异性表达理论上可以降低自身免疫的风险。
首次针对多种新抗原的个性化新抗原疫苗临床试验于2015年启动，证实了疫苗接种后血液中新生新抗原特异性T细胞产生的可行性和安全性。目前，多个个性化新抗原疫苗正在进行III期临床试验。首次发表的个性化新抗原疫苗随机II期试验取得了有希望的结果：在一项涉及切除黑色素瘤患者的研究（KEYNOTE-942）中，与单独使用帕博利珠单抗相比，在帕博利珠单抗中加入个性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）可将复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低更为明显（62%），总体生存率呈现出令人鼓舞的趋势。这些突破性进展预示着靶向药和抗癌药领域的新篇章。
展望未来：癌症疫苗的广阔前景
尽管癌症疫苗领域取得了显著进展，但仍有一些关键问题有待临床研究解答：个性化新抗原疫苗与现有平台之间的最佳平衡点是什么？它们能否作为独立疗法或与其他免疫调节疗法联合使用取得成功？癌症疫苗能否在微转移环境之外展现更广泛的疗效？最适合癌症疫苗靶向的肿瘤类型有哪些？每一次临床的成功与失败都将为这些问题提供宝贵的见解。随着新数据的不断涌现，未来十年，癌症疫苗有望从一种期望转变为肿瘤治疗的基石，为全球癌症患者带来更多治愈的希望。如果您正在寻找最新的海外靶向药、抗癌药信息，或希望了解仿制药的价格和购买渠道，MedFind提供专业的海外靶向药代购服务，并提供AI问诊和全面的抗癌资讯，助您获取所需的治疗方案。
参考资料：
1.Recent advances in therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer.2025 May 16
