小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中极具侵袭性的一种类型，其治疗面临着严峻挑战。尽管初期对化疗敏感，但SCLC肿瘤往往迅速发展出耐药性，导致治疗选择有限，患者预后不佳。长期以来，科学家们一直在探索这种耐药性演变的深层机制，以期找到新的治疗突破口。
小细胞肺癌：化疗耐药的严峻挑战
小细胞肺癌约占所有肺癌病例的15%，其特点是早期转移、化疗耐药性快速发展以及极低的五年生存率（不足5%）。自上世纪70年代以来，铂类化学治疗一直是SCLC一线治疗的基石。然而，尽管初期应答率高，但肿瘤细胞很快便会产生耐药性，导致疾病复发，使患者陷入困境。目前，免疫治疗对SCLC的临床获益有限，且尚未有任何靶向治疗药物获批用于SCLC。因此，迫切需要识别新的可成药靶点，并开发出能够有效克服化疗耐药的治疗策略。
突破性发现：RXRγ驱动小细胞肺癌耐药新机制
近日，一项由中山大学王军舰、张健教授与暨南大学陆小云教授团队共同在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的重磅研究，为小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。该研究深入揭示了视黄醇X受体γ（RXRγ）在耐药性SCLC肿瘤中特异性过表达，并被确认为驱动SCLC化疗耐药的关键因子。
研究发现，RXRγ在细胞核内与LSD1形成相分离液滴。这一独特的生物物理现象显著增强了RXRγ介导的基因转录活性，通过重编程基因表达，促进了肿瘤的干性和转移能力，最终导致SCLC对化疗产生耐药。这一机制的揭示，为理解SCLC耐药性提供了全新的视角。
RXRγ：小细胞肺癌的潜在治疗靶点
更令人振奋的是，该研究进一步证实，RXRγ有望成为SCLC的潜在治疗靶点。研究人员发现，使用RXRγ拮抗剂可以有效破坏RXRγ与LSD1之间的相互作用，从而显著抑制RXRγ靶基因网络的表达。在多种临床前SCLC模型中，RXRγ拮抗剂展现出卓越的治疗效果：它不仅能有效抑制肿瘤生长和转移，还能恢复SCLC对化学治疗的敏感性，显著延长了小鼠模型的生存期。
视黄醇X受体（RXRs）家族成员，包括RXRα、RXRβ和RXRγ，在生物学过程中扮演着重要角色。其中，贝沙罗汀（Bexarotene）作为选择性RXRs激动剂，已被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。而RXRγ因其独特的组织表达谱和在SCLC中的关键作用，被认为是理想的靶向治疗候选。RXRγ拮抗剂通过抑制癌症干性基因和促转移基因的表达，在体外和体内实验中均能诱导肿瘤细胞死亡并克服耐药性，这为晚期SCLC患者带来了新的治疗希望。
与LSD1的相互作用促进RXRγ相分离并改变SCLC细胞的转录组（图片源自PNAS）
展望未来：克服耐药性的希望与靶向药获取
这项研究通过揭示RXRγ在SCLC化疗耐药中的关键作用，并证明其作为潜在治疗靶点的价值，为攻克这一致命疾病提供了新的策略。随着对RXRγ机制的深入理解和相关拮抗剂的开发，未来有望为SCLC患者带来更有效、更持久的治疗方案。
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