在癌症治疗领域，HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）一直是临床上亟待解决的难题。近日，一项备受瞩目的早期临床试验——Beamion LUNG-1，为这类患者带来了新的希望。研究结果表明，一种新型口服靶向药——宗格替尼（Zongertinib），作为一种HER2选择性、EGFR保留的酪氨酸激酶抑制剂，在既往接受过治疗的晚期HER2突变非小细胞肺癌患者中，展现出持久的缓解效果和显著的临床获益。这项研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科主任John V. Heymach博士及其团队在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。
这项突破性研究的成果，不仅为HER2突变非小细胞肺癌患者提供了潜在的治疗新方案，也为抗癌药研发树立了新的里程碑。宗格替尼的出现，有望填补当前治疗领域中未被满足的需求，尤其是在口服便利性和安全性方面，展现出优于现有疗法的潜力。
HER2突变非小细胞肺癌：未满足的治疗需求
Heymach博士指出，对于HER2突变非小细胞肺癌患者而言，目前仍缺乏一种高效、耐受性良好且方便的靶向治疗。这类激活突变约占非小细胞肺癌患者的2%至4%，通常预示着较差的总体预后，包括更高的脑转移发生率。开发针对HER2突变的有效酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一直充满挑战，这主要是由于突变激酶结构域的复杂性，以及可能因脱靶抑制野生型EGFR而导致的显著毒性，如皮疹和腹泻。
尽管像德曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, T-DXd）这样的抗体偶联药物（ADC）已显示出疗效并获得加速批准，但它们也伴随着不同的副作用，包括骨髓抑制和间质性肺病，这在非小细胞肺癌患者中尤其令人担忧。因此，寻找一种既能有效抑制肿瘤，又能显著降低毒性的口服疗法，成为了迫切的需求。
Beamion LUNG-1 临床试验：宗格替尼的突破性疗效
Beamion LUNG-1是一项多中心Ia/Ib期临床试验，旨在评估宗格替尼在既往接受过治疗的局部晚期或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者中的疗效。根据Ia/Ib期剂量递增结果，每日120毫克的剂量被选定用于后续的扩展队列研究。本次分析的数据截止日期为2024年11月。
研究结果主要关注三个关键的既往治疗队列：
- 队列1（n=75）：包括未接受过HER2抗体偶联药物治疗的TKD（酪氨酸激酶结构域）突变患者。
- 队列5（n=31）：包括已接受过HER2抗体偶联药物治疗的TKD突变患者。
- 队列3（n=20）：包括非TKD突变患者。
主要终点是客观缓解率，次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率和无进展生存期。
关键结果亮点：
- 在队列1中，宗格替尼展现出卓越的疗效，确认的客观缓解率高达71%，疾病控制率达到96%。患者在平均1.4个月内迅速获得缓解，中位缓解持续时间为14.1个月。该队列的中位无进展生存期（PFS）为12.4个月。
- 宗格替尼还显示出颅内活性。在队列1中27名可评估脑转移的患者中，颅内客观缓解率为41%，疾病控制率为81%，这对于脑转移高发的HER2突变肺癌患者而言意义重大。
- 在队列5中，即使是经过重度预处理的患者群体，宗格替尼仍显示出活性，总体缓解率为48%。在22名曾接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，总体缓解率为41%。这表明宗格替尼可能对已对HER2靶向抗体偶联药物产生耐药性的患者有效，这可能归因于其非重叠的耐药机制。该队列的中位缓解持续时间为5.3个月，中位无进展生存期为6.8个月。
- 在队列3中，宗格替尼也显示出活性，总体缓解率为30%，疾病控制率为65%。在17名已知激活性非TKD突变患者中，总体缓解率为35%。这是迄今为止报道的针对非TKD、HER2突变非小细胞肺癌患者中，酪氨酸激酶抑制剂的最大数据集。
宗格替尼：安全性优势显著，不良反应可控
宗格替尼每日120毫克的安全性特征在所有队列中均表现出良好的可控性。大多数药物相关不良事件为1级或2级。3级或更高级别不良事件的发生率在队列1中为17%，队列3中为25%，队列5中为3%。
值得注意的是，野生型EGFR介导的毒性极低，显著皮疹或腹泻的发生率很低。更重要的是，所有队列中均未报告药物相关的间质性肺病病例，这解决了先前HER2靶向药物的一个关键限制，特别是与德曲妥珠单抗相比，其安全性优势更为突出。
专家观点与未来展望：HER2突变肺癌治疗的新篇章
纪念斯隆凯特琳癌症中心副主任Charles Rudin博士对Beamion LUNG-1试验的结果给予了高度评价，称其为“HER2突变非小细胞肺癌患者的重大进展”。他强调，对于HER2驱动的肺癌患者来说，一种有效、耐受性良好且可口服的疗法长期以来都是未被满足的需求，而宗格替尼满足了这一类药物的主要标准。
Rudin博士回顾了靶向HER2突变的历史挑战，指出其复杂的生物学特性以及开发既能有效对抗突变又能避免野生型EGFR毒性（如皮疹和腹泻）的酪氨酸激酶抑制剂的难度。他提到，先前的HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂，如阿法替尼、泊马替尼和吡咯替尼，在疗效或毒性方面均存在局限性。
与目前可用的抗体偶联药物德曲妥珠单抗相比，Rudin博士承认其在DESTINY-Lung01和-02试验中展现出的令人印象深刻的疗效数据，但他也强调，抗体偶联药物伴随着独特的毒性，包括化疗样副作用、骨髓抑制和间质性肺病风险。相比之下，宗格替尼的良好安全性，特别是低发生率的3级或更高级别毒性以及极低的EGFR相关不良事件，解决了先前酪氨酸激酶抑制剂的关键局限性。
Charles Rudin, MD, PhD
Rudin博士指出，“更好的耐受性是宗格替尼的一个显著优势。”然而，关于这些不同治疗模式应如何序贯或联合使用，仍存在关键问题。他认为，目前该领域的主要问题是哪种药物最终可能在一线治疗HER2突变非小细胞肺癌中使用，因为两种方法似乎都优于传统的化疗或免疫化疗。目前，包括评估宗格替尼的III期Beamion LUNG-2试验在内的一线研究正在进行中。
尽管Rudin博士倾向于认为像宗格替尼这样的酪氨酸激酶抑制剂具有优势，因为它们具有高缓解率和更良好的耐受性，但他同时也强调了脑转移作为一个重要的挑战和潜在的鉴别因素。宗格替尼显示出颅内活性，但Rudin博士建议，更好的脑渗透性可能更理想。其他处于早期开发阶段的酪氨酸激酶抑制剂正在专门评估其脑部覆盖能力。
Rudin博士总结道：“新一代酪氨酸激酶抑制剂和抗体偶联药物的开发，对HER2突变肺癌患者来说是巨大的好消息，标志着与历史结果相比的显著改善。这是一个竞争激烈的领域，有多种活性药物，最终将使患者受益。”
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