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引言：粘蛋白与癌症治疗新机遇
粘蛋白（MUC）家族是一类高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中广泛表达，对形成粘液屏障、抵御感染至关重要。然而，令人关注的是，某些MUC蛋白在癌细胞中表现出异常高表达，并深度参与了肿瘤的发生与发展，包括促进细胞生长、增殖、抑制凋亡、诱导化疗耐药、重编程代谢以及帮助肿瘤逃避免疫监视。
正因其独特的生物学功能和结构特性，MUC蛋白被视为多种癌症的重要生物标志物，同时也是极具潜力的靶向治疗靶点。深入理解MUC蛋白，特别是MUC1和MUC16，对于开发新型抗癌药具有里程碑意义。
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粘蛋白的结构与分类：聚焦MUC1和MUC16
粘蛋白主要分为分泌型和跨膜型两大类。分泌型粘蛋白如MUC2、MUC5AC等，主要参与形成凝胶或非凝胶结构。而跨膜粘蛋白，包括MUC1、MUC3A、MUC4、MUC16等，则拥有一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，它们是单次跨膜的I型膜蛋白。
这些跨膜粘蛋白的N端胞外区域通常包含串联重复序列（TR）结构域、SEA结构域和/或EGF样结构域。TR结构域富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸，是O-连接糖基化的主要位点，赋予这些分子润滑或免疫保护等物理化学特性。SEA结构域则包含一个高度保守的裂解位点，使得跨膜粘蛋白能被蛋白水解酶裂解为N端和C端亚单位，并形成稳定的非共价复合物。EGF样结构域则能与ErbB受体等生长因子受体相互作用。
MUC1是首个被识别的粘蛋白，又称EMA或CD227，是一种大型糖基化蛋白质，分子量可达120至500 kDa。其可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸的20-125个重复序列组成。MUC1还包含SEA结构域、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区，其胞内结构域具有多个蛋白质结合基序，能与GSK3β、β-连环蛋白、GRB2、SRC和ESR1等多种蛋白相互作用，并含有一个p53结合区。
MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，分子量在1.5到5 MDa之间。由于MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并脱落到血液中，它被广泛认为是卵巢癌的血清生物标记物。MUC16包含N端结构域、串联重复结构域（TR）和C端结构域，其中TR结构域包含156个氨基酸的12-60个重复序列，散布着SEA结构域，具有O-连接和N-连接的糖基化位点。
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跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的关键作用
肿瘤发生是一个极其复杂的过程，涉及细胞内外的多重事件。众多研究表明，跨膜粘蛋白在肿瘤的发生和进展中扮演着多重角色，是抗癌药研发的重要方向。
1. 促进癌细胞增殖：癌细胞的无限增殖是其基本特征之一。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知受体酪氨酸激酶（RTK）与MUC1的直接相互作用能产生致癌信号。例如，MUC1与ErbB家族受体及成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）相互作用，共同传递致癌信号，促进细胞异常生长。
2. 抗凋亡作用：癌症的另一个重要标志是细胞逃避凋亡。MUC1通过多种机制提供保护，例如减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激，调节p53依赖性基因转录，并通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，从而保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗影响。MUC16也被认为在卵巢癌细胞中具有抗凋亡作用，可诱导对顺铂的耐药性。
3. 能量代谢重编程：粘蛋白表达的改变与癌症的能量代谢重编程密切相关。研究发现，MUC1可增加胰腺癌患者的糖代谢水平，并与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。此外，脂质代谢的改变也与癌症进展有关，MUC1诱导的脂质代谢信号（MLMS）与他莫昔芬耐药的乳腺癌患者不良预后相关。
4. EMT与转移：上皮–间质转化（EMT）是肿瘤转移的关键过程。研究支持粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。MUC1强烈影响胰腺癌的EMT过程，其胞内结构域的突变可阻断EMT。MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除可减少癌细胞的体外迁移和体内转移。
5. 逃避免疫监视：癌症相关粘蛋白能调节肿瘤免疫，帮助肿瘤逃避免疫监视。由于其巨大的糖基化结构，粘蛋白能阻碍免疫细胞与癌细胞的相互作用，并通过调节免疫细胞信号和促炎细胞因子产生来逃避宿主免疫。例如，癌细胞表面过表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。
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MUC靶向的肿瘤治疗：前沿靶向药与免疫疗法
鉴于粘蛋白在肿瘤发生发展中的关键作用，它们已成为癌症治疗极具前景的靶点。目前，许多以粘蛋白为靶点的靶向药正在积极开发中，包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、肿瘤疫苗和细胞疗法。
1. MUC1的靶向治疗：
针对MUC1的多种候选抗癌药正在开发中，涵盖实体瘤和血液瘤。
- 小分子抑制剂：如GO-203，一种MUC1二聚化细胞穿透肽抑制剂，通过阻断AKT途径发挥抗肿瘤作用，并显示出与化疗药物（如阿糖胞苷、吉西他滨、顺铂）联用的潜力。
- RNA适配体：选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域，如搭载miRNA-29b的杂交纳米粒，在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。
- 抗体偶联药物（ADC）：BM7-PE和M-1231是目前临床试验中主要的MUC1 ADC候选药物。BM7-PE在乳腺癌模型中显示抗转移作用，目前正在进行转移性结直肠癌的临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性ADC，正在进行多种转移性实体瘤的1期临床试验。其他ADC包括Pab-001-MMAE ADC（对TNBC和其他癌症有前景）和DS-3939（PankoMab GEX ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物–蛋白质表位）。
- 双特异性抗体（BiTE）：如PM-CD3-GEX（招募CD3+T细胞）和PM-IL15-GEX（刺激NK或T细胞），以及PM-PDL-GEX（针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体）。
- CAR-T细胞疗法：多种针对MUC1抗原的CAR-T疗法正在开发中。例如，Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR正在进行1期临床试验（NCT04025216），已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575）。ONKTherapeutics开发的ONKT-103是MUC1靶向CAR-NK细胞疗法，处于临床前阶段。
2. MUC16及其他粘蛋白靶向治疗：
与MUC1类似，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。
- 单克隆抗体：Oregovomab（OvaRex）是首个在临床试验中研究的针对MUC16的单克隆抗体药物，与卡铂和紫杉醇联合治疗III/IV期卵巢癌患者显示出有希望的结果（NCT04498117）。Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体，曾作为卵巢癌疫苗进行研究。
- 抗体偶联药物（ADC）：DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种包含人源化抗MUC16抗体与MMAE偶联的ADC，在铂类耐药卵巢癌和不可切除胰腺癌患者中进行了1期研究。
- 双特异性抗体（BiTE）：Regeneron正在开发MUC16的BiTE，如REGN4018，在小鼠和猴子模型中显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力，目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab联合治疗复发性卵巢癌（NCT03564340、NCT04590326）。此外，Amgen正在开发针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌（NCT04117958）。
- CAR-T细胞疗法：JCAR-020（Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发）是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16 CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT02498912）。
3. 肿瘤疫苗：
除了被动免疫疗法，以粘蛋白为抗原的肿瘤疫苗也在积极尝试用于治疗各种实体瘤。
- CVac：用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC疫苗，在晚期卵巢癌患者中进行了2期临床研究。
- ImMucin：一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与GM-CSF联合应用于多发性骨髓瘤的1/2期研究显示出安全性和免疫应答。
- ONT-10：一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽组成，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了研究（NCT02270372）。
- Emepepimut-S（L-BLP25）：另一种针对MUC1的肽疫苗，在非小细胞肺癌患者的3期研究中未显示显著OS差异。
- ETBX-061：一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗，已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究，用于晚期癌症患者。
- TG4010：一种改良的安卡拉痘苗，表达MUC1和IL-2，在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中显示PFS改善。
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结语：粘蛋白靶向治疗的未来展望
跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态中发挥重要作用，并在多种癌症中过表达。当前，研究人员正不懈努力，探索利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点的新策略。众多以粘蛋白为靶点的抗癌药正在针对多种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物涵盖了基于抗体的疗法、小分子抑制剂、肿瘤疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，我们仍需深入理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联以及相互作用的结合蛋白。随着研究的不断深入，MUC1和MUC16等粘蛋白有望为癌症患者带来更多突破性的靶向治疗选择。
参考资料：
1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053.
