肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其精准诊断是制定有效治疗方案的基石。随着医学的进步，我们对非小细胞肺癌（NSCLC）的认识日益深入，尤其是那些具有独特病理和分子特征的罕见类型。本文将深入剖析一例特殊的肺癌病例，该肿瘤同时展现出腺癌和鳞癌的双向分化免疫表型，为肺癌的诊断与治疗带来了新的挑战，并探讨其对靶向药选择的潜在影响。
患者临床概况
一位66岁男性患者，因持续干咳和胸痛就诊。初期CT扫描发现左下肺胸膜下结节，直径约0.6cm，建议随访。一年后复查CT显示结节显著增大，呈不规则团块状，最大横截面约1.7×1.5cm，内部可见斑点状气体影，边缘不规则，周边有细短毛刺，邻近胸膜增厚。影像学高度提示恶性病变，经完善检查后进行了手术治疗。
病理形态学观察
手术切除的左下肺组织标本显示，胸膜下存在一灰白色肿块，大小约2.3×1.6×1.5cm，切面质硬，与周围肺组织分界不清。
显微镜下，肿瘤表现为低分化非小细胞肺癌形态，伴有局灶性坏死，未见典型的腺泡、乳头或微乳头结构。瘤细胞呈实性巢团状排列（图A）。部分区域可见胞浆嗜酸性癌细胞排列成巢团或假腺样结构，提示腺样分化（图B）。另有区域肿瘤呈基底样癌样排列，弥漫散布着胞质略嗜酸性、类似角化或非角化型鳞状细胞癌的区域（图C），甚至可见微小的角化灶（图D）。
图A 肿瘤示低分化，呈实性巢团排列，缺乏鳞状分化或腺泡状结构（HEx100）
图B 低分化胞浆嗜酸性癌细胞排列巢团或假腺样结构，似腺样分化 （HEx100）
图C 肿瘤排列呈基底样癌样，似鳞样分化（HEx100）
图D 肿瘤细胞见微小的角化灶（HEx100）
免疫组织化学与分子遗传学特征
免疫组织化学（IHC）结果显示，肿瘤细胞同时弥漫性阳性表达CK5/6（图E）、p40（图F）、TTF1（图G）和NapsinA（图H）。而CK7、CgA、INSM1、syn、CD56、PAX8和CDX2均不表达。特殊染色黏液卡红灶性染色（图I）。
图E CK5/6弥漫阳性 （SPx100）
图F P40 弥漫性阳性 （SPx100）
图G TTF1 弥漫性阳性 （SPx100）
图H NapsinA弥漫阳性（SPx100）
图I 肿瘤细胞内/外无黏液（黏液卡红灶性染色 x100）
TTF1和NapsinA通常被认为是肺腺癌的特异性标志物，而p40和CK5/6则是肺鳞癌的特异性标志物。本病例中这四种标志物的弥漫性共表达极为罕见，提示肿瘤具有腺癌和鳞癌的双向分化特征。这种独特的免疫表型使得常规分类变得困难，最终诊断为“具有腺癌和鳞癌双向分化免疫表型特征的非小细胞肺癌”。
进一步的分子遗传学研究发现，这类TTF1/p40双表达的肺肿瘤具有独特的基因组特征，例如FGFR1、MYC、AKT1的扩增概率显著高于经典型腺癌或鳞癌；TP53、CDKN2A突变概率高于经典型腺癌；而KRAS突变、NKX2-1扩增概率则显著高于经典型鳞癌。这些分子层面的异常，为未来靶向药的研发和应用提供了重要线索。
诊疗挑战与预后考量
尽管分子遗传学和靶向基因治疗技术在肺癌诊疗中日益普及，但组织形态学特征仍是病理诊断的基石。本病例的特殊性在于其形态学上的低分化和免疫表型的双重性，使得诊断难度极大。世界卫生组织（WHO）最新的呼吸系统肿瘤分类建议，对于无明确形态分化但表达TTF1或p40的非小细胞肺癌，可分别归类为肺腺癌和肺鳞癌。然而，对于像本例这样TTF1/p40双阳性的罕见类型，目前尚无明确分类。
已报道的文献表明，这类TTF1/p40弥漫性共表达的肺肿瘤，其生物学行为比传统非小细胞肺癌更具侵袭性，肿瘤扩散能力更强，预后可能更差。因此，其治疗和预后共识尚需更多病例的积累和深入研究。本例患者术后接受了6个疗程的放化疗，目前定期复查，预后尚可。
鉴别诊断要点
在诊断过程中，需要与多种肺癌类型进行鉴别，主要包括：
- 肺实性腺癌： 主要由多角形、大而多形性的肿瘤细胞组成，呈片状、巢状分布，缺乏可识别的腺样结构。免疫组化通常显示CK7、TTF1、NapsinA阳性，而p40、CK5/6常阴性。
- 肺泡腔充填式生长的鳞状细胞癌： 肿瘤细胞局限于肺泡腔内生长，不破坏肺泡壁框架结构。免疫组化显示p40、CK5/6、P63弥漫强阳性，而癌巢周围存在TTF1和CK7阳性表达的肺泡上皮细胞。
本病例在常规形态学上与上述类型有重叠，因此，免疫组化是鉴别诊断的关键辅助手段。
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