前言：肝癌早期诊断的挑战与无创检测的未来
原发性肝癌（HCC），即肝细胞癌，因其早期症状不明显，发现时往往已进展到中晚期，给治疗带来巨大挑战。目前，我国主要通过每半年一次的腹部彩超结合甲胎蛋白（AFP）检测进行早期筛查。尽管这一策略能发现大部分病例，但其局限性也日益凸显：AFP对早期HCC的敏感度仅为40%-60%，且在慢性肝病活动期可能出现假阳性，导致漏诊或误诊。例如，最新荟萃分析显示，AFP对小于2厘米小病灶的诊断效能（AUC）仅为0.68。
为了弥补现有检测方法的不足，全球科研人员正积极探索和开发新型无创血清生物标志物技术。这些创新技术与传统方法及影像学检查相结合，有望为肝细胞癌的诊断、治疗评估及个性化监测提供更精准的工具。在寻求最新诊疗方案的同时，患者往往面临海外靶向药、抗癌药的获取难题。MedFind致力于提供专业的海外靶向药代购服务，并提供AI问诊及抗癌资讯，助力患者获取全球前沿的抗癌资源。
现有血清标志物的补充与局限
除了AFP，甲胎蛋白异质体（AFP-L3）虽能与AFP联合应用，将诊断率提高约15%-20%，但提升有限。新型蛋白类标志物如高尔基体蛋白-73（GP73），在乙肝病毒（HBV）相关HCC和代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）相关HCC的早期诊断中表现出较好的敏感度（74.3%）和特异度（83.5%），AUC达到0.82，显示出一定的潜力。
新型无创血清生物标志物：临床研究进展
近年来，多项新型无创血清学指标的临床研究取得了显著进展，为肝癌的早期诊断和预后评估带来了新的希望。
1. 循环肿瘤细胞（CTCs）：液体活检的未来
循环肿瘤细胞（CTCs）是指从原发或转移肿瘤中自然脱落并进入血液循环的肿瘤细胞。通过“液体活检”技术对其进行分析，CTCs有望成为预测肿瘤免疫治疗效果的重要候选标志物。目前，荧光原位杂交、反转录-聚合酶链反应、免疫荧光等多种技术已被用于CTCs的检测，为指导肝细胞癌的预防、诊断和治疗决策提供了新的视角。随着检测技术的不断进步，CTCs相关的基因组学、转录组学和表观遗传学信息将更加精确地被获取，其临床价值也将得到更深入的探索。
2. 谷氨酰胺合成酶（GS）：肝脏肿瘤的鉴别诊断
谷氨酰胺合成酶（Glutamine Synthetase, GS）在正常肝脏中仅限于小叶中心的肝细胞表达。最新研究表明，GS是区分肝脏良恶性肿瘤的有效免疫标志物。在局灶性结节性增生（FNH）中，GS在肝细胞细胞质中呈强阳性表达，形成独特的“地图状”模式，这几乎可见于所有FNH病例，包括非典型形态。然而，GS在肝细胞腺瘤中可能呈阴性、阳性或斑片状染色，且染色强度不如FNH。值得注意的是，β-连环蛋白激活的腺瘤通常表现出强烈和弥漫性GS表达。尽管GS在70%的HCC病例血清中呈阳性，但其在区分肝细胞和非肝细胞肿瘤方面的确切价值仍在探索中，因为其表达也可见于肝内胆管癌和肝转移性肿瘤。
3. 热休克蛋白70 (HSP70)：HCC诊断的潜力与争议
热休克蛋白70 (HSP70)在基因表达谱研究中被认为是早期HCC中上调最丰富的基因之一。据报道，70%的HCC存在核和细胞质HSP70免疫反应阳性。然而，HSP70作为诊断标志物存在一些局限性，如活检敏感度较低，且解释困难，因为良性肝细胞（尤其肝硬化结节）在某些情况下也可能呈阳性染色。此外，HSP70也常在胆管癌和转移性肿瘤中表达，限制了其在区分肝细胞和非肝细胞肿瘤方面的实用性。
尽管存在争议，但一项新的荟萃分析对HSPs单独及联合AFP作为HCC诊断准确性的报告持乐观态度。该分析纳入了2013例HCC患者和1031例对照受试者，结果显示：
- HSPs单独检测的敏感性为0.78，特异性为0.89，AUC为0.90。
- AFP单独检测的敏感性为0.73，特异性为0.86，AUC为0.85。
- 当HSPs与AFP组合时，敏感性、特异性和AUC分别显著提高至0.90、0.94和0.96。
这表明HSPs有潜力成为临床诊断HCC的生物标志物，与AFP联合使用效果更为显著，为肝细胞癌的早期筛查提供了新的联合检测方案。
4. 预后营养指数 (PNI)：评估肝癌患者生存与预后
预后营养指数 (PNI)被定义为（白蛋白+5）×淋巴细胞总数（×109/l），是系统性炎症的重要指标，现已成为预测肝病患者生存期和生活质量的工具。多项研究证实，PNI与HCC的预后密切相关，低PNI（<40）的肝癌患者生存率明显降低。肝移植后1年的PNI也被认为是独立预测患者总生存期的重要指标，强调了术后长期随访PNI的重要性。
一项涉及9830例患者的系统评价和荟萃分析表明，较高的PNI显著与较长的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关。基于PNI开发的机器学习（ML）模型，在预测肝细胞癌局部消融术后长期生存方面表现出优异的性能，例如Aorsf模型在验证队列中1、3、5、7、9年的AUC分别为0.846、0.859、0.824、0.845和0.874，为改善HCC监测、预防和治疗策略提供了更优异的工具。
结语：破解血液密码，助力抗癌之路
血液中蕴藏着人体健康与疾病状况的“全息密码”，对这些无创血清学指标的深入研究，正逐步揭示肝细胞癌的奥秘。每一次对血液学信息的解读，都意味着对肝癌认知更进一步，为患者驱除病魔、重返健康增添胜算。相信随着新技术的不断涌现与融合，全面破解血清学密码的时日已为期不远，未来将有更多简易、微创或无创技术问世，持续深化在肝病领域的诊断与治疗应用。
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