ASCO GU 2025：晚期肾细胞癌一线治疗新突破——联合方案与新型靶向药深度解读

在2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题讨论会（ASCO GU）上公布的最新临床试验数据，包括来自III期CheckMate 9ER（NCT03141177）和COSMIC-313（NCT03937219）研究的结果，进一步证实了联合治疗方案作为晚期肾细胞癌（RCC）患者一线治疗的价值。面对众多治疗选择，临床医生在制定方案时必须仔细权衡多种因素，例如肿瘤的肉瘤样特征、疾病风险分级以及患者的身体状况。

伊丽莎白·M·伍尔夫-伯奇菲尔德（Elizabeth M. Wulff-Burchfield）医学博士指出：“对于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，我们有几种明确的‘正确答案’。我的观点是，并非所有疗效指标对每位患者都同等重要。例如，如果患者处于内脏危象，那么唯一重要的结果就是客观缓解率（ORR）。我们可以以此为指导。但如果患者病情进展相对缓慢，在考虑其他因素的同时，实现治疗间歇期的可能性可能会优先考虑。除了了解数据，根据不同患者的情况对某些结果进行差异化优先排序是可以接受的。”

在ASCO GU会议期间录制的一期OncLive同行交流节目中，专家们讨论了肾细胞癌领域的重大进展，包括会议上及其他方面的最新数据。他们重点介绍了CheckMate 214和COSMIC-313试验的最终分析数据，探讨了初治患者的治疗选择考量，并展望了研究性药物HC-7366和CBM588在一线、二线及后续治疗中的临床试验结果。

纳武利尤单抗：一线免疫联合治疗的基石

在一线肾细胞癌治疗中，美国FDA已批准纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）作为两种联合方案的组成部分。^1,2 首个批准是在2018年4月，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy）获批用于中危或高危晚期肾细胞癌患者。2021年1月，纳武利尤单抗联合卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx）获批用于一线治疗。这些批准均基于III期临床试验结果的支持，分别是CheckMate 214和CheckMate 9ER试验。

Moshe Ornstein医学博士、文学硕士评论道：“我们在肾细胞癌一线治疗中批准了所有这些基于免疫治疗（IO）的联合方案，但真正革新该领域的是CheckMate 214研究，因为它促成了首个IO联合方案的批准，并且是迄今为止唯一获批用于初治转移性肾细胞癌的IO/IO方案。”

CheckMate 214试验的中位随访时间为99.1个月（范围：91.0-107.3个月），长期随访数据显示，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者（n=550）中位总生存期（OS）为52.7个月（95% CI，45.8-64.5），而接受舒尼替尼（Sunitinib，商品名：Sutent）治疗的患者（n=546）中位OS为37.8个月（95% CI，31.9-43.8）（HR，0.72；95% CI，0.62-0.83）。³ 90个月OS率分别为35.1%和24.9%。中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月（95% CI，9.9-16.8）和12.3个月（95% CI，9.8-15.2）（HR，0.88；95% CI，0.75-1.03）。

Ornstein补充道：“也许这项8年随访更新中最有趣的是在低危人群中的数据。最初，FDA的批准是针对中危和高危患者，在NCCN指南中，它也是中危和高危疾病的首选方案。但随着更长时间的随访，我们注意到在大约48个月时，曲线开始分叉，有利于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。在低危人群中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中位OS约为78个月，而接受舒尼替尼治疗的低危患者约为67个月。HR为0.82，尽管置信区间跨越了1。然而，现在它已成为NCCN指南中低危疾病的首选方案之一。”

在ASCO GU会议期间，研究人员还公布了CheckMate 214的一项事后分析结果，该分析评估了肾损伤分子-1（KIM-1）作为晚期肾细胞癌的预后和预测生物标志物。⁴ 在研究组和对照组中，基线KIM-1水平高的患者的OS结果均差于基线水平低（HR，2.74；95% CI，2.14-3.52）或中等（HR，2.05；95% CI，1.62-2.59）的患者。此外，两组中基线KIM-1水平高的患者的PFS也差于KIM-1水平低（HR，1.53；95% CI，1.18-1.97）或中等（HR，1.57；95% CI，1.21-2.03）的患者。

专家们随后讨论了ASCO GU会议上公布的CheckMate 9ER试验的最终随访结果。⁵ 在意向治疗人群中，中位随访时间为67.6个月（范围：60.2-80.2个月），纳武利尤单抗联合卡博替尼组（n=323）的中位PFS为16.4个月（95% CI，12.5-19.3），而舒尼替尼组（n=328）为8.3个月（95% CI，7.0-9.7）（HR，0.58；95% CI，0.49-0.70）。60个月PFS率分别为13.6%和3.6%。中位OS分别为46.5个月（95% CI，40.6-53.8）和35.5个月（95% CI，29.2-42.8）（HR，0.79；95% CI，0.65-0.96）；60个月OS率分别为40.9%和35.4%。

Pedro C. Barata医学博士、理学硕士、FACP指出：“卡博替尼是首选的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之一，在难治性疾病中，我们看到很多联合方案都以它为基础。”

Wulff-Burchfield补充道：“我对CheckMate 9ER更新的总体印象是，它非常肯定了我们之前看到的数据。这个方案在PFS方面明显优于舒尼替尼。让我印象深刻的一点是，对于低危患者，风险比（hazard ratio）的演变方向与CheckMate 214中看到的有所不同。这些数据证实了这些肿瘤是VEGF驱动的。舒尼替尼是VEGF靶向药物，卡博替尼也是，尽管卡博替尼的作用机制更广泛。这些数据并没有为我们的低危患者提供一个显而易见的、一刀切的解决方案，但它们确实巩固了该方案在总体人群一线治疗中的地位。”

在COSMIC-313试验中，研究人员在一线肾细胞癌治疗中将卡博替尼加入到伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合方案中。⁶ 患者被随机分配到三联方案组（n=428）或安慰剂联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗组（n=427），比例为1:1。主要终点是根据RECIST 1.1评估的PFS，次要终点是OS。

ASCO GU会议上公布的最终分析数据显示，接受三联方案治疗的患者中位PFS为16.6个月（95% CI，14.0-22.6），而安慰剂组为11.2个月（95% CI，9.3-14.0）（HR，0.82；95% CI，0.69-0.98）。24个月PFS率分别为44%和37%。三联方案组的中位OS为41.9个月（95% CI，34.8-47.9），而安慰剂组为42.0个月（95% CI，34.9-53.1）（HR，1.02；95% CI，0.85-1.23；P = .08366）。两组的36个月OS率均为54%。

继II期LITESPARK-003（NCT03634540）和I/II期LITESPARK-024（NCT05468697）研究取得令人鼓舞的数据后，这些研究评估了HIF-2α抑制剂贝利替凡（Belzutifan，商品名：Welireg）分别联合卡博替尼或帕博西尼（Palbociclib，商品名：Ibrance）。研究人员已启动III期LITESPARK-012研究（NCT04736706），以评估贝利替凡作为三联方案的组成部分。⁷ 该试验正在评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）联合仑伐替尼（Lenvatinib，商品名：Lenvima）±贝利替凡或quavonlimab用于晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的一线治疗。

LITESPARK-012是一项开放标签、多中心研究，计划招募约1653名患有晚期或转移性透明细胞肾细胞癌、根据RECIST 1.1有可测量病灶且Karnofsky体能评分至少为70%的成年患者。符合条件的患者将按1:1:1的比例随机分配到以下三组：A组接受贝利替凡联合帕博利珠单抗和仑伐替尼；B组接受帕博利珠单抗和quavonlimab的复方制剂联合仑伐替尼；C组接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼。共同主要终点是根据RECIST 1.1评估的A组与C组以及B组与C组的PFS和OS。

Katy E. Beckermann医学博士表示：“我们已经学到了很多关于如何管理三联方案中不良反应的知识。我们可能会看到TKI的暴露量更好，从而获得更好的益处。我很高兴看到LITESPARK-012的研究结果。我们都希望在一线治疗中看到更多的治愈。还有一些其他正在进行的一线试验即将开始招募，评估各种免疫治疗方案的三联联合。我期待看到这些试验开放并开始招募。”

在选择一线治疗方案时，Ornstein指出，对于需要立即缓解的内脏危象患者，通常应采用IO/TKI联合方案。他补充说，在选择一线方案时，PD-L1检测很大程度上是不合适的；对于具有肉瘤样特征的患者，他通常选择CheckMate 214方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），因为这类人群对TKI治疗的历史疗效较差。

Ornstein解释说：“对于没有明确肉瘤样组织学的患者，我并不认为这些IO/TKI方案中的任何一个对特定病灶部位有更好的疗效。仑伐替尼联合帕博利珠单抗在肝转移和骨转移方面有良好的数据，卡博替尼也是如此。我们正在努力分析这些亚组数据，看看能否确定哪种特定方案可以针对哪种特定疾病类型。总而言之，对于肉瘤样疾病，我倾向于IO/IO联合方案。如果患者需要立即缓解，我会选择IO/TKI，重点考虑哪种TKI适合特定患者；对于低危人群，我对使用所有这些方案都感到放心。我很高兴伊匹木单抗联合纳武利尤单抗现在被纳入NCCN指南（低危组），因为这使得从保险角度更容易获得。”

新型药物在多种治疗场景中备受关注

在讨论完一线治疗格局后，专家们将话题转向了研究性药物HC-7366和CBM588正在进行的临床试验。HC-7366是一种首创的GCN2丝氨酸/苏氨酸激酶激活剂，研究人员假设它可以与贝利替凡联合用于治疗疾病进展的透明细胞肾细胞癌患者。⁸ CBM588是一种活体细菌制剂，含有一种丁酸梭菌菌株，已显示出与免疫检查点抑制剂联合使用可改善临床结果的潜力。⁹

HC-7366正在一项Ib期研究（NCT06234605）中作为单药和与贝利替凡联合用于晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者。⁸ 符合单药组条件的患者必须接受过1至4线既往治疗，包括贝利替凡或其他HIF-2α抑制剂。在联合治疗组中，患者需要接受过1至3线转移性疾病治疗，包括至少一种抗PD-1/抗PD-L1药物和一种VEGF TKI。主要终点是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，以及安全性和耐受性。在ASCO GU会议召开时，该研究正在招募两个联合治疗队列和一个单药治疗队列的患者。

在另一项I期试验（NCT06399419）中，CBM588正在与纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用于患有转移性肾细胞癌（含透明细胞或肉瘤样成分）的成年患者，这些患者除了可切除肾细胞癌的1线辅助/新辅助治疗外，未接受过其他全身治疗。⁹ 主要目标是确定该方案的安全性和耐受性，疗效将作为次要评估指标。

CBM588还在另一项I期试验（NCT05122546）中与卡博替尼和纳武利尤单抗联合进行评估；该研究正在招募患有初治肾细胞癌（含透明细胞、乳头状和/或肉瘤样成分）的患者。¹⁰ 患者按2:1的比例随机分配到三联方案组（n=20）或卡博替尼联合纳武利尤单抗组（n=10）。

ASCO GU会议上公布的最新研究数据显示，研究组患者的中位PFS为19.7个月，而对照组为13.4个月（HR，0.74；95% CI，0.25-2.23；P = .59）。此外，ORR分别为84%和20%。研究作者补充说，没有观察到额外的毒性信号，应优先推进CBM588的进一步开发。

Wulff-Burchfield表示：“我们已经看到了关于抗生素使用对肾细胞癌患者及其肠道微生物群和疗效结果影响的数据。我期待听到更多关于CBM588这些研究的结果。”

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参考文献

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2. FDA approves nivolumab plus cabozantinib for advanced renal cell carcinoma. FDA. January 22, 2021. Accessed March 13, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-informationapproved-drugs/fda-approves-nivolumab-plus-cabozantinibadvanced-renal-cell-carcinoma
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