晚期黑色素瘤，作为一种恶性程度极高的皮肤癌，其治疗曾经是医学界面临的巨大挑战。然而，随着免疫治疗的崛起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，无数患者的生命得以延长，生活质量显著改善。但医学探索永无止境，如何进一步提升疗效，克服治疗耐药，特别是有效管理黑色素瘤常见的脑转移，是当前肿瘤学界的核心议题。
近日，耶鲁大学医学院名誉教授、迈阿密大学新任教员Mario Sznol博士在一次深度访谈中，分享了他对晚期黑色素瘤治疗前沿的独到见解。Sznol博士强调，尽管当前以纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）或瑞拉利单抗（Relatlimab）为代表的双重免疫检查点阻断方案已成为美国治疗晚期转移性黑色素瘤的标准，但专家们正积极探索工程化细胞因子、T细胞衔接器以及下一代细胞疗法等创新方法，旨在进一步延长患者的长期缓解，为那些标准治疗效果不佳的患者带来新的希望。他乐观地表示，即使能将患者的生存曲线改善10%、15%或20%，对于这个致命疾病而言，都意味着无数生命的挽救和巨大的进步。MedFind深耕抗癌领域，致力于为患者提供前沿资讯与购药渠道，帮助患者了解这些最新突破，做出更明智的治疗选择。
晚期黑色素瘤治疗的里程碑：免疫检查点抑制剂的双重突破
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，尤其在晚期和转移阶段，其恶性程度高，进展迅速，治疗难度大。在免疫治疗问世之前，晚期黑色素瘤的预后曾非常不理想。
纳武利尤单抗与伊匹木单抗：强强联合，重塑治疗格局
免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局。其中，程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗的联合应用，是该领域的标志性突破。
- 作用机制： 纳武利尤单抗通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤对T细胞的“刹车”效应，使T细胞恢复对癌细胞的杀伤力。而伊匹木单抗则通过阻断CTLA-4，增强T细胞的活化和增殖，从而协同提升抗肿瘤免疫反应。这种“双重解除刹车”的策略，能更全面、更有效地激活患者自身的免疫系统去对抗肿瘤。
- 临床意义： 在美国，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已成为初诊转移性黑色素瘤患者的一线标准治疗方案。临床研究证实，与单一PD-1抑制剂相比，该联合方案能显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使部分患者获得长期甚至持久的缓解。
瑞拉利单抗的加入：新选择与新标准
近年来，第三种免疫检查点抑制剂——淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）抑制剂瑞拉利单抗（Relatlimab）的出现，为黑色素瘤患者带来了新的希望。
- 作用机制： 瑞拉利单抗通过靶向LAG-3，进一步解除免疫抑制，与纳武利尤单抗联用，形成了针对PD-1和LAG-3的双重免疫检查点阻断。LAG-3是T细胞上的另一个抑制性受体，通过阻断它，可以进一步增强T细胞的抗肿瘤活性。
- 临床意义： 纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗的固定剂量组合（Opdualag）已获得美国FDA批准，成为晚期黑色素瘤的又一标准一线治疗选择。研究显示，该联合方案同样显著改善了患者的无进展生存期，并且与纳武利尤单抗单药治疗相比，毒性增加有限，为患者提供了同样高效但可能更易耐受的治疗选择。
尽管这些双重免疫阻断方案带来了显著疗效，但Sznol博士也指出，并非所有患者都能获得永久性的完全缓解，仍有约30%的患者无法实现长期生存，或者出现病灶不一致性进展、残留病灶需手术或放疗、甚至需要再次诱导治疗才能获得长期生存的情况。这凸显了持续探索新疗法的紧迫性。
克服治疗耐药的挑战：原发与获得性耐药
在晚期黑色素瘤的治疗中，耐药是普遍存在的难题，主要分为原发性耐药（Primary Resistance，即从一开始就对治疗不敏感）和获得性耐药（Acquired Resistance，即初始有效后疾病进展）。如何识别并克服这些耐药机制，是延长患者生存的关键。
现有策略：靶向治疗与细胞疗法
对于免疫治疗耐药的患者，医生们也在积极探索其他有效的治疗途径：
- BRAF/MEK抑制剂： 对于携带有BRAF基因突变的黑色素瘤患者（约占总数的一半），靶向治疗提供了另一种有效的选择。BRAF/MEK抑制剂通过直接阻断癌细胞内部的信号通路，抑制肿瘤生长。Sznol博士提到，耶鲁大学的数据显示，约10%的BRAF/MEK抑制剂治疗患者能获得长期持久缓解并停药，约20%的患者能生存4年或更久，这表明靶向治疗在特定患者群体中具有重要价值。然而，大多数患者仍会面临耐药问题。
- 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法： TIL疗法是一种过继性细胞免疫疗法，通过从患者肿瘤组织中分离、体外扩增具有抗肿瘤活性的T细胞，再回输到患者体内。这种疗法已获批用于黑色素瘤治疗，并在一部分患者中显示出显著疗效。然而，Sznol博士强调，TIL疗法的效果往往受患者先前治疗史的影响，预处理越多的患者，对细胞疗法的响应率可能越低。
此外，对于治疗失败的患者，如何区分哪些人可以通过手术、放疗或再次诱导免疫检查点抑制剂获益，哪些人则需要全新的策略，仍然是一个巨大的临床挑战。
预测性生物标志物的困境与未来展望
精准医疗的理想是能预先判断哪些患者能从特定疗法中获益，从而避免不必要的治疗毒性和医疗资源浪费。在黑色素瘤领域，对生物标志物的探索从未停止，但目前仍面临诸多局限性。
- PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）的局限性： Sznol博士明确指出，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）在黑色素瘤中并非理想的预测性生物标志物。这意味着，仅仅依靠这些指标，很难准确预测患者对免疫检查点抑制剂的反应。有些PD-L1低表达或TMB较低的患者也能对免疫治疗产生良好响应，反之亦然。
- 整合多维度信息的挑战： 肿瘤微环境的复杂性，包括微生物组异质性、HLA I类表达以及肿瘤代谢等多种因素，都可能影响治疗反应。然而，如何将这些多维度信息整合成一个有临床指导意义的生物标志物，仍然是一个尚未解决的难题。Sznol博士坦言，在临床实践中，有时很难预测患者的响应，甚至会出现肝脏转移、多发脑转移的患者在伽马刀治疗后，反而获得长期缓解的意外情况。
因此，寻找更准确、更全面的生物标志物，以指导医生选择最佳治疗方案，区分适合单药治疗和联合治疗的患者，从而在保证疗效的同时降低毒性，是未来研究的重要方向。
脑转移不再是“绝症”：免疫疗法与局部治疗的协同
黑色素瘤是一种特别容易发生脑转移的恶性肿瘤，脑转移曾是预后极差、生存期短暂的标志。然而，随着治疗手段的进步，这一局面已发生根本性改变。
免疫疗法在脑转移中的突破
Sznol博士强调，免疫疗法在治疗黑色素瘤脑转移方面展现出“惊人的效果”。以往被认为是治疗禁区的脑转移，在免疫治疗下，其预后已与身体其他部位的转移灶相当。免疫检查点抑制剂能够透过血脑屏障，在脑部发挥抗肿瘤作用，这为脑转移患者带来了前所未有的生存机会。
伽马刀等局部放疗技术的革新
除了全身免疫治疗，局部治疗手段，特别是伽马刀（Gamma Knife）等立体定向放疗技术的进步，也对脑转移的管理起到了关键作用。
- 精准打击： 伽马刀能够以高精度、高剂量地聚焦射线照射肿瘤病灶，最大限度地保护周围正常脑组织。这项技术的改进，显著提升了脑转移患者的治疗效果和生活质量。
- 挑战与并发症： 尽管伽马刀效果显著，但Sznol博士也提到了潜在的挑战。例如，成功治疗后的病灶可能会出血，或在治疗后一两年出现放射性坏死，导致水肿和神经系统并发症，这些问题可能和肿瘤本身一样严重。因此，预防脑转移的发生，仍然是治疗的重要目标。
总而言之，通过免疫疗法与伽马刀等先进局部治疗手段的协同，黑色素瘤脑转移的患者现在有了更好的生存前景，这标志着医学在应对这一严峻挑战上取得了巨大飞跃。
展望未来：下一代抗癌疗法蓄势待发
Sznol博士对晚期黑色素瘤治疗的未来充满了信心。他认为，虽然短期内无法治愈所有患者，但持续的创新将带来显著的生存改善。目前，研究人员正在多个前沿领域探索突破性疗法，以期克服现有治疗的局限性。
工程化细胞因子：增强免疫反应的“助推器”
细胞因子是免疫系统中的信号分子，可以调节免疫细胞的功能。工程化细胞因子通过基因改造，旨在增强其抗肿瘤活性并降低全身毒性。Sznol博士及其前同事在耶鲁大学的研究表明，这些工程化细胞因子，无论是单独使用还是与其他疗法联合，都可能在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。例如，γ链细胞因子（如IL-2、IL-7、IL-15和IL-21）的组合应用，有望极大地激活和扩大肿瘤微环境中的T细胞。
T细胞衔接器：架起免疫细胞与癌细胞的桥梁
T细胞衔接器（T-cell engagers）是一种双特异性抗体，一端可以结合T细胞上的CD3受体，另一端结合癌细胞表面的特异性抗原。它们的作用就像一座“桥梁”，将T细胞拉近癌细胞，促使T细胞识别并杀伤癌细胞。Sznol博士指出，将T细胞衔接器与细胞因子联用具有巨大的潜力，因为细胞因子能扩增和活化T细胞，为T细胞衔接器提供充足的“武器”去攻击肿瘤。目前，黑色素瘤领域已经有几个有前景的T细胞衔接器正在研究中。
细胞疗法的新纪元：IL-15自产TILs与溶瘤病毒
除了传统的TIL疗法，下一代细胞疗法也在不断发展：
- 自产IL-15的TILs： 创新型TIL疗法正在探索如何让肿瘤浸润淋巴细胞自身产生白细胞介素-15（IL-15）。IL-15是一种重要的细胞因子，能够促进T细胞的增殖和存活。这种“自给自足”的TILs有望在体内实现T细胞的大规模扩增，从而显著增强抗肿瘤效果。
- 溶瘤病毒： 溶瘤病毒（Oncolytic Viruses）是一种经过基因改造的病毒，它们能够选择性地感染和裂解癌细胞，同时激发宿主的抗肿瘤免疫反应。例如，溶瘤病毒RP1与PD-1抑制剂联合使用，在临床试验中已显示出可观的响应率。溶瘤病毒不仅直接杀伤肿瘤，还能将肿瘤细胞裂解后释放的肿瘤抗原暴露给免疫系统，进一步增强免疫治疗的效果。
这些前沿疗法代表着对免疫治疗耐药机制的深入理解和创新应对，它们有望在未来与现有标准疗法相结合，为晚期黑色素瘤患者带来更长久、更有效的治疗选择。
结语
在Mario Sznol博士的深度解读中，我们看到了晚期黑色素瘤治疗领域的巨大进步与无限可能。从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或瑞拉利单抗等双重免疫检查点阻断方案的成功应用，到对耐药机制的深刻理解，再到对脑转移的有效管理，以及未来工程化细胞因子、T细胞衔接器和新型细胞疗法等前沿探索，无不彰显着医学科学的飞速发展。
尽管挑战依然存在，但科学家的不懈努力正逐步将黑色素瘤从一个“绝症”转变为一个可长期管理的慢性病。对于身处困境的患者和家属而言，保持积极心态，及时获取最新、最全面的治疗信息至关重要。MedFind致力于分享全球前沿抗癌资讯，并协助患者构建安全、便捷的跨境购药渠道。如果您希望了解更多关于晚期黑色素瘤的治疗方案、最新药物信息或寻求专业的AI辅助问诊服务，欢迎随时联系MedFind，我们将竭诚为您提供帮助，与您携手抗击癌症，共赴生命希望。
参考文献
1. Opdivo. Prescribing information. Bristol-Myers Squibb; 2022. Accessed February 18, 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125554s112lbl.pdf
2. Opdualag. Prescribing information. Bristol-Myers Squibb; 2024. Accessed February 18, 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761234s006lbl.pdf
