霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）是青少年群体中常见的恶性肿瘤之一，它的到来，不仅给年轻的生命蒙上阴影，也让无数家庭承受着巨大的身心压力。虽然霍奇金淋巴瘤总体治愈率相对较高，但对于进展期的患者，尤其是那些属于高危的青少年，现有的治疗方案效果仍不尽如人意。传统治疗虽然能有效控制疾病，但其带来的长期副作用，特别是放疗可能导致的继发性癌症、心脏疾病、肺部损伤以及生育能力下降等，对于这些正值成长关键期、未来还有很长生命旅程的青少年来说，无疑是沉重的负担和巨大的隐患。孩子们正处于身体发育、心理成长和社会融入的关键阶段，任何严重的长期健康问题都可能对其学业、社交、自信心乃至整个人生轨迹产生深远影响。正是在这样的背景下，医学界一直在不懈探索更高效、更安全、更人性化的治疗方案，而免疫疗法作为抗癌领域的新星，为霍奇金淋巴瘤的治疗带来了革命性的曙光。近日，《Journal of Clinical Oncology》（JCO）杂志发布了一项具有里程碑意义的研究——S1826临床试验针对青少年晚期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的3年随访结果。这项研究以严谨的科学数据，对比了纳武利尤单抗（Nivolumab）联合AVD化疗与维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）联合AVD化疗的疗效与安全性，为青少年患者带来了前所未有的治疗新希望，有望彻底改变未来的诊疗标准。本文将为您深度解析这项研究的颠覆性发现，帮助患者和家属更全面、更深入地了解这一创新疗法，为您的决策提供坚实的医学证据支持。
青少年霍奇金淋巴瘤：不容忽视的挑战与长期困扰
霍奇金淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，其特征在于淋巴结中出现一种特殊的巨型细胞——Reed-Sternberg细胞。虽然霍奇金淋巴瘤在所有癌症中的发病率不高，但在15至35岁的年轻人群中，其发病率呈现出明显的双峰模式，即青少年和青年成人是高发群体。对于青少年患者而言，确诊癌症不仅意味着身体上的痛苦和治疗的考验，更可能对其处于关键发展期的心理、社交、学业乃至未来的生育能力和职业发展造成不可逆的影响。他们需要面对疾病的恐惧、频繁的医院就诊、身体形象的改变（如脱发）、同伴群体的疏远，这些都可能导致长期的心理创伤和生活质量的下降。
在过去几十年中，以多药联合化疗（如ABVD方案：阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪；或BEACOPP方案）为主的治疗，结合放疗，显著提高了霍奇金淋巴瘤的治愈率。然而，这种高强度治疗在带来疗效的同时，也伴随着不小的代价。尤其是对于进展期患者，常常需要辅以巩固性放疗来清除残余病灶，以降低复发风险。但放疗在有效杀伤癌细胞的同时，也对周围的正常组织器官造成损害，其远期副作用包括但不限于：继发性恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、白血病）、心脏毒性（如心肌病、冠状动脉疾病）、肺部纤维化、内分泌功能障碍（如甲状腺功能减退）以及生育能力下降。对于预计寿命很长的青少年患者来说，这些潜在的长期健康问题，无疑是悬在他们头上的“达摩克利斯之剑”，严重影响其成年后的生活质量和健康。儿童肿瘤学组（COG）之前的研究已经揭示，青少年患者的预后往往不如年幼儿童，特别是IV期高危患者，他们的3年无事件生存率（EFS）仅为81%左右，这意味着仍有近两成的患者在三年内面临疾病进展或复发。因此，医学界迫切需要找到一种既能维持高治愈率，又能显著减少长期副作用的“两全其美”的治疗方案。
S1826临床试验：为青少年患者开辟免疫联合化疗新路径
为了解决青少年晚期霍奇金淋巴瘤治疗的这一“鱼与熊掌不可兼得”的困境，美国国家癌症临床试验网络（NCTN）在全球范围内，开展了一项具有里程碑意义的Ⅲ期S1826临床试验。这项研究的设计初衷，正是为了评估新型免疫检查点抑制剂联合化疗方案，是否能比现有的标准靶向联合化疗方案，为患者带来更优越的疗效和更低的长期毒性。
研究方法与患者入组：严谨的科学设计
S1826试验是一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验，旨在直接比较两种不同的联合化疗方案。这项研究总共纳入了994名进展期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。特别值得一提的是，研究中专门纳入了240名年龄在12-17岁的青少年患者，这部分患者的数据构成了本次《Journal of Clinical Oncology》报告的预设亚组分析，其结果对青少年淋巴瘤的治疗具有指导意义。最终，236名符合条件的青少年患者被纳入了详细分析，确保了研究结果的可靠性。
关键干预方案：两种创新策略的正面交锋
入组患者被严格按照1:1的比例随机分配到两个治疗组，接受为期6个周期（每个周期28天）的治疗：
- N-AVD组：接受纳武利尤单抗（Nivolumab）联合AVD化疗（AVD方案是一种经典的联合化疗方案，包含阿霉素[Doxorubicin]、长春新碱[Vinblastine]和达卡巴嗪[Dacarbazine]）。这里的纳武利尤单抗作为新型免疫检查点抑制剂，旨在协同化疗，增强抗肿瘤效果。
- BV-AVD组：接受维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）联合AVD化疗。维布妥昔单抗是一种靶向CD30的抗体偶联药物，已在霍奇金淋巴瘤治疗中显示出良好疗效，是当时的一种创新标准。
主要评估指标：关注患者的长期获益
研究的主要终点是无进展生存期（PFS），这是一个衡量治疗效果的关键指标，它代表了从治疗开始到疾病首次进展或患者死亡的时间。对于患者而言，PFS越长，意味着他们在更长时间内无需面对疾病复发或恶化的威胁，能够保持较好的生活状态。次要终点则包括不良事件（用于评估治疗的安全性）、无事件生存期（EFS，从随机分组到首次发生疾病进展、复发、二次原发恶性肿瘤或死亡的时间）、总生存期（OS，从治疗开始到任何原因死亡的时间），以及特别使用了儿科患者报告结局不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）来评估患者自我报告的症状。通过PRO-CTCAE，研究人员能够更全面、真实地了解青少年患者在治疗过程中的主观感受和症状负担，这对于提升患者的生活质量和制定个体化治疗方案尤为重要。
深度解析药物机制：免疫激活与精准靶向的协同作战
理解两种核心药物——纳武利尤单抗和维布妥昔单抗——的作用机制，有助于我们更好地理解它们在治疗霍奇金淋巴瘤中的独特优势以及为何会产生疗效和安全性上的差异。
纳武利尤单抗（Nivolumab）：重启自身免疫防线
纳武利尤单抗，商品名O药，是一种PD-1（程序性死亡受体-1）抑制剂，它属于免疫检查点抑制剂这一类新型抗癌药物。想象一下，我们身体的免疫系统就像一支精锐的部队，其中的T细胞是负责识别和杀灭癌细胞的“特种兵”。然而，为了防止免疫部队过度活跃攻击自身正常细胞，人体内存在一些“免疫检查点”，它们就像是免疫系统的“刹车”。癌细胞非常狡猾，它们会利用这些“刹车”，特别是高表达PD-L1（PD-1的配体），与T细胞表面的PD-1受体结合，从而“迷惑”或“关闭”T细胞，使其无法识别并攻击癌细胞，成功逃避免疫系统的监视和清除。纳武利尤单抗的作用，就是像一把“钥匙”，与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，从而“松开”免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。一旦T细胞被“唤醒”，它们就能重新识别并精准攻击癌细胞，发挥自身的抗癌潜力。在霍奇金淋巴瘤中，癌细胞常常高表达PD-L1，使得这类肿瘤对PD-1抑制剂特别敏感。
维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）：抗体偶联药物（ADC）的精准打击
维布妥昔单抗，商品名安适利，则是一种抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC），它巧妙地结合了抗体的精准靶向能力和化疗药物的强大杀伤力，因此常被称为“生物导弹”。它主要由三部分组成：
- 靶向CD30抗原的单克隆抗体：这部分就像一个“GPS导航系统”，能特异性地识别并结合霍奇金淋巴瘤细胞表面高表达的一种特殊蛋白——CD30抗原。这确保了药物能够精准地找到癌细胞。
- 强效的微管破坏剂（单甲基澳瑞他汀E, MMAE）：这是一种剧毒的化疗药物，能够破坏癌细胞内部的微管结构，从而阻止癌细胞分裂和生长，最终导致癌细胞死亡。
- 一个可切割的连接子：这部分连接抗体和化疗药物，确保药物在血液循环中保持稳定，只在进入癌细胞后才释放化疗药物。
当维布妥昔单抗通过抗体部分特异性结合到霍奇金淋巴瘤细胞表面的CD30抗原后，整个药物复合物会被癌细胞“内吞”到细胞内部。进入细胞后，连接子会在溶酶体的作用下断裂，从而精准地释放出具有细胞毒性的MMAE，在癌细胞内部进行“定点爆破”，最大限度地杀伤癌细胞，同时显著减少化疗药物对正常组织的损伤，降低全身性副作用。这两种药物机制的差异，也导致了它们在临床疗效和安全性上各有侧重。
S1826研究核心发现：疗效突破与安全性优势并存
这项针对青少年患者的亚组分析，带来了令人振奋的临床数据，预示着青少年晚期霍奇金淋巴瘤治疗的新纪元。
患者基线特征：研究对象的严谨性
纳入分析的236例青少年患者（N-AVD组118例，BV-AVD组118例）基线特征均衡，这确保了两个治疗组的可比性。患者中位年龄15.6岁，处于青春期。其中，约57%的患者为IV期（疾病已扩散到淋巴系统以外的器官），43%的患者存在大肿块（直径>10cm），这些特征都提示了研究纳入的是相对高危、疾病负担较重的晚期霍奇金淋巴瘤患者群体。在这样的高危背景下取得的疗效，更显得弥足珍贵。
颠覆性疗效差异：无进展生存率（PFS）显著提升
研究最核心的发现是纳武利尤单抗-AVD组在3年无进展生存率（PFS）上取得了压倒性的优势，达到了医学界期待已久的突破：
- N-AVD组的3年PFS高达93%，而BV-AVD组为82%。这意味着在接受纳武利尤单抗联合AVD治疗的青少年患者中，有93%的患者在治疗后三年内没有出现疾病进展或死亡，而接受维布妥昔单抗联合AVD治疗的患者中，这一比例是82%。这是一个巨大的进步，对于患者和家属来说，更高的PFS意味着更长的无病生存时间，更少的复发担忧，以及更好的生活质量。
- 更令人鼓舞的是，N-AVD方案使患者疾病进展或死亡的风险显著降低了63%（风险比HR=0.37）。简而言之，就是N-AVD组的患者，在三年内疾病进展或死亡的风险，仅为BV-AVD组的37%，这意味着N-AVD的保护效果是BV-AVD的近3倍！这是一个极具临床意义的数字，表明了纳武利尤单抗的加入，带来了实实在在的生存获益。
- 这种疗效优势在霍奇金淋巴瘤的各个疾病分期亚组中均有明确体现：
- 对于III期患者：N-AVD组PFS为98%，BV-AVD组为91%。
- 对于IV期患者：N-AVD组PFS为89%，BV-AVD组为76%。
- 对于IVB期（高危）患者：N-AVD组PFS为86%，BV-AVD组为70%。
这些数据强有力地证明了纳武利尤单抗联合AVD方案在青少年晚期霍奇金淋巴瘤治疗中的卓越疗效，特别是在高危IV期和IVB期患者中，其PFS的提升幅度更为显著，为这些亟需突破的患者群体带来了实实在在的希望。这意味着更多的青少年患者将有机会长期摆脱疾病的困扰，回归正常的学习和生活。
总生存期（OS）：两组均表现优异，强调无进展生存的价值
在总生存期（OS）方面，两组患者均表现出极高的生存率，N-AVD组为100%，BV-AVD组为99%，没有观察到显著差异。这意味着绝大多数患者最终都能获得长期生存。然而，需要强调的是，虽然总生存期很高，但更高的PFS意味着患者在更长时间内无需面对疾病复发或进展的担忧，从而享有更好的生活质量，避免了因疾病进展而需要接受额外、可能更强烈的挽救性治疗所带来的身心煎熬和经济负担。无进展生存期的延长，对于渴望回归正常生活的青少年患者而言，是至关重要的。
巩固放疗的显著减少：青少年长期健康的福音
这项研究最令人振奋的突破之一，是其成功地大幅减少了巩固性放疗的需求。在整个青少年队列中，仅有极少数的3名患者（1.3%）接受了方案指定的巩固放疗。这一结果是历史性的，因为以往的儿科治疗方案常常需要依赖放疗来维持高治愈率。N-AVD方案显著降低了对放疗的需求，预示着青少年患者将能避免放疗带来的诸多长期副作用，如继发性癌症、心血管疾病、生长发育迟缓、内分泌紊乱以及生育能力受损等。这对于青少年患者的未来健康和生活质量具有里程碑式的意义，让他们有机会在疾病治愈后，像同龄人一样健康成长，拥有一个充满希望的未来。
安全性与耐受性：纳武利尤单抗方案的独特优势与患者真实感受
除了卓越的疗效，纳武利尤单抗-AVD方案在安全性方面也展现出独特的优势，尤其是在患者报告结局（PROs）方面，体现了对青少年患者生活质量的更大关怀。
严重不良事件发生率低：治疗安全性的基石
两组方案的严重不良事件（SAE）发生率均不常见，例如≥3级发热性中性粒细胞减少症（一种因白细胞急剧下降而导致高烧和严重感染风险的并发症）发生率仅为3%，败血症（全身性感染，可危及生命）发生率为1%，这表明两种方案在化疗相关的急性毒性方面均具有良好的控制，患者在治疗过程中有较高的安全性。
神经毒性：维布妥昔单抗组的显著困扰
在使用BV-AVD方案的患者中，≥2级的感觉性周围神经病变（如手脚麻木、针刺感、感觉迟钝等）发生率显著高于N-AVD组（14% vs. 7%）。这种神经毒性是维布妥昔单抗的已知副作用之一，虽然通常可逆，但可能持续数月甚至更长时间，会严重影响患者的日常生活，如抓握物品、书写、行走等精细动作，给正处于学业和社交活跃期的青少年带来极大的不便和困扰。
免疫相关不良事件：纳武利尤单抗的独特考量
作为PD-1抑制剂，纳武利尤单抗的主要副作用是可能引起免疫相关不良事件（irAEs），即免疫系统被激活后，有时会“误伤”自身正常组织。研究显示，总体irAEs发生率较低，但N-AVD组患者中甲状腺功能异常（如甲状腺功能减退或亢进）更常见（7% vs. 1%）。甲状腺功能异常可能导致疲劳、体重变化、情绪波动等，影响患者的能量和注意力。这提示了在接受免疫治疗的患者中，医生需要定期监测患者的甲状腺功能，以便及早发现并进行干预管理。
骨痛：G-CSF相关副作用的规避
任何级别的骨痛在BV-AVD组中发生率显著高于N-AVD组（29% vs. 8%）。这主要是因为BV-AVD方案通常需要强制使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来预防化疗引起的中性粒细胞减少症。G-CSF虽然能有效刺激骨髓造血，帮助白细胞恢复，但其刺激骨髓活跃增殖的同时，常会引起明显的骨痛，这种疼痛有时会非常剧烈，让患者难以忍受，给他们带来额外的痛苦和不适。N-AVD方案无需常规使用G-CSF，从而成功避免了这一常见的、影响生活质量的副作用。
患者报告结局（PROs）：聆听患者的真实心声
S1826研究特别强调了患者报告结局（PROs）的重要性，这在儿科和青少年肿瘤临床研究中尤为关键。通过标准化量表（PRO-CTCAE），研究发现接受BV-AVD治疗的患者自我报告的神经病变、腹痛和腹泻等症状的发生率和严重程度显著更高。这一结果深刻地提醒我们，医生基于客观检查和体格评估可能遗漏一些患者的主观感受和生活质量问题。而PROs能够更真实、全面地反映患者在治疗过程中的耐受性、舒适度以及这些症状对他们日常学习、生活和心理的影响。对于青少年患者而言，能够自由表达自己的感受并被认真对待，对于其心理健康和治疗依从性都至关重要。
纳武利尤单抗如何改变青少年霍奇金淋巴瘤的治疗格局？
S1826研究的结果，不仅为青少年晚期霍奇金淋巴瘤带来了新的、更优的治疗选择，更标志着这一领域治疗理念的重大转变，具有深远的临床和社会意义。
治疗模式的颠覆性转变：从“放疗依赖”走向“免疫主导”
N-AVD方案在青少年中取得了令人难以置信的优异3年PFS，并且成功地基本避免了巩固放疗，这与以往常常需要依赖放疗来维持高治愈率的儿科方案形成了鲜明对比。这项研究结果明确标志着青少年晚期经典霍奇金淋巴瘤治疗模式的重大变革：从传统的“化疗+放疗”模式，正式迈向了“免疫联合化疗”的新时代。通过减少或避免放疗，患者将能够显著降低与放疗相关的长期毒性，如继发性恶性肿瘤、心血管疾病、生长发育迟缓、内分泌功能障碍以及对未来生育能力的潜在影响等。这对年轻的患者群体来说，是真正的福音，意味着他们在治愈后能够拥有更高质量的、更健康的未来。
治疗方案的简化与患者负担的显著减轻
N-AVD方案的实施更为简便，总的门诊天数更少，这意味着患者和家庭在治疗过程中可以减少奔波，节省时间和精力。更重要的是，它无需常规使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），从而成功避免了G-CSF带来的常见且令人痛苦的骨痛。这些治疗方案上的简化和副作用的减少，都意味着患者在整个治疗过程中能拥有更高的生活质量，减少了因治疗本身带来的额外身体和心理痛苦，有助于他们更好地应对疾病，保持积极的心态。
加速新药在青少年患者中的评估与可及性
S1826研究的成功，也为未来儿童和青少年肿瘤临床试验的设计提供了典范。在过去，新药在成人患者中获批后，往往需要数年甚至更长时间才能在儿童/青少年患者中进行评估并获批，这种“滞后性”导致年轻患者常常无法及时获得最新的创新治疗。S1826研究通过将青少年患者有策略地纳入成人主导的临床试验，成功加速了新药的评估进程，为未来类似研究树立了榜样，有助于确保下一代患者能够更快地从医学进步中获益。
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展望未来：持续的探索与无限的希望
尽管S1826研究为青少年晚期经典霍奇金淋巴瘤的治疗带来了突破性进展，但医学的探索永无止境，未来的研究方向依然充满希望：
- 治疗范围的拓展：未来的研究将进一步探索将PD-1抑制剂策略扩展至更年幼的儿童患者群体，以及尝试将其用于早期霍奇金淋巴瘤患者，以期在疾病的更早期阶段就能实现更优的治疗效果和更低的副作用。
- 长期毒性监测与管理：由于免疫疗法是一种相对较新的治疗手段，尤其是在儿童和青少年群体中，长期监测免疫治疗相关的晚期毒性（如自身免疫性疾病、内分泌功能障碍等）至关重要。这需要建立完善的随访机制，确保患者在疾病治愈后也能获得持续的健康管理和支持，应对可能出现的任何长期健康问题。
- 个体化治疗的精准实践：随着基因测序、生物标志物研究以及人工智能辅助诊断技术的深入发展，未来有望实现更加精准的个体化治疗。通过对每位患者的肿瘤特征进行深入分析，医生将能够更准确地预测药物疗效和副作用，从而为每位患者制定出量身定制的最佳治疗方案，真正实现“同病异治”，让每一位患者都能获得最适合自己的治疗。
S1826研究无疑为青少年晚期经典霍奇金淋巴瘤的治疗翻开了新的篇章，为患者和家属带来了前所未有的希望。它不仅极大地提升了治疗效果，更深刻地关注了患者的长期生活质量和未来健康，真正体现了“以患者为中心”的现代医学理念。在创新疗法的推动下，我们有理由相信，越来越多的青少年霍奇金淋巴瘤患者将能够战胜疾病，拥抱健康、充实、充满希望的人生。
参考文献
J Clin Oncol . 2026 Jan 9:JCO2500203. doi: 10.1200/JCO-25-00203.
