奥希替尼（Osimertinib）是一款革新的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已广泛应用于治疗伴有EGFR基因突变的转移性、局部晚期及早期非小细胞肺癌（NSCLC）。近年来，多项关键性临床研究推动了奥希替尼在局部晚期和早期NSCLC治疗中的应用，使其成为新的治疗标准。
本文将聚焦于支持奥希替尼在这些早期阶段应用的临床证据，特别是ADAURA研究在辅助治疗中的总生存期（OS）获益，以及LAURA研究在局部晚期疾病维持治疗中显著的无进展生存期（PFS）改善和延缓中枢神经系统（CNS）转移的效果。此外，我们还将探讨奥希替尼在新辅助治疗中的探索，并深入分析该药物在临床实践中仍需解决的关键问题，例如其对罕见EGFR突变的疗效、长期生存影响以及耐药机制的管理策略。对于正在寻求【海外靶向药代购】或【奥希替尼哪里购买】的患者及家属，了解这些最新的研究进展至关重要。
研究背景：EGFR突变与靶向治疗的演进
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，尤其在亚洲人群、女性、非吸烟或轻度吸烟以及腺癌患者中更为普遍。EGFR突变位于激酶的ATP结合位点，对EGFR抑制剂的敏感性各异。其中，19号外显子缺失和21号外显子L858R突变是最常见的激活突变（占85-90%），对EGFR TKI高度敏感。其他罕见突变（占10-15%），如18号外显子点突变、21号外显子L861X、20号外显子插入和20号外显子S768I，对TKI的敏感性不同，且通常预后较差。值得注意的是，20号外显子插入突变肿瘤的预后与野生型肿瘤相似，对化疗反应更好。此外，T790M突变是EGFR TKI治疗后获得性耐药的主要机制。
针对EGFR突变转移性NSCLC，EGFR TKI的研发经历了数代。第一代TKI吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）在EGFR常见突变患者中显示出优于化疗的PFS。第二代TKI阿法替尼（Afatinib）和达可替尼（Dacomitinib）进一步改善了生存期。第三代TKI奥希替尼最初获批用于一代或二代TKI治疗后出现T790M突变的患者，随后凭借在FLAURA研究中显著优于一代TKI的生存获益，成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。基于在晚期疾病中的成功，奥希替尼的应用正向早期阶段拓展。
表1
奥希替尼在辅助治疗中的突破：ADAURA研究
约30%的NSCLC患者在确诊时可接受手术切除。对于IIB和III期患者，术后辅助化疗曾是标准治疗，但生存获益有限。ADAURA研究是一项具有里程碑意义的3期临床试验，评估了奥希替尼作为完全切除的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的疗效。研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了患者的无病生存期（DFS）。在中位随访44.2个月后，奥希替尼组的4年DFS率高达70%，而安慰剂组仅为29%（HR 0.23）。更令人振奋的是，成熟的OS数据显示，奥希替尼组的5年OS率在总体人群中为88%，II-IIIA期人群中为85%，显著优于安慰剂组（HR 0.49），证明了奥希替尼在提高治愈率方面的潜力。此外，奥希替尼还能有效降低CNS复发风险。
奥希替尼在ADAURA研究中表现出良好的安全性，最常见的不良事件包括腹泻、甲沟炎、皮肤干燥和瘙痒。这些副作用通常可控。
表2
辅助治疗待解决的问题
尽管ADAURA研究结果令人鼓舞，但仍有一些问题需要进一步探索：
- 辅助化疗的作用： ADAURA研究中约60%的患者接受了辅助化疗，但研究未按是否接受化疗进行分层。目前尚不清楚哪些患者应接受化疗联合奥希替尼，哪些仅需奥希替尼。对于体能较差或有合并症的患者，可能考虑单独使用奥希替尼；而对于复发风险高（如淋巴结阳性）的患者，联合化疗可能更有益。
- 最佳治疗持续时间： ADAURA研究中计划治疗3年，但并非所有患者都完成了。TARGET研究正在评估5年治疗的疗效，以确定最佳持续时间。
- 对罕见突变的疗效： ADAURA仅纳入了常见EGFR突变患者。虽然真实世界数据和小型研究提示奥希替尼对部分罕见突变可能有效，但仍需前瞻性数据支持。
- 共存突变的影响： p53等共存突变与不良预后相关，但其对奥希替尼疗效的预测作用尚不明确。
- 在更早期阶段的应用： ADAURA研究显示奥希替尼在肿瘤≥3 cm的患者中也有优势。ADAURA2研究正在评估奥希替尼在IA2-IA3期高风险患者中的疗效。目前指南不推荐对I期患者常规使用辅助奥希替尼。
- 患者选择与微小残留病（MRD）： 如何识别复发高风险且最能从辅助奥希替尼中获益的患者是关键。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）检测MRD显示出巨大潜力。ADAURA研究的ctDNA数据显示，MRD阳性与高复发风险相关，奥希替尼能有效清除ctDNA。CTONG 2201和ECTOP-1022等研究正在探索基于ctDNA指导辅助治疗的可能性。
- 辅助治疗后复发的管理： ADAURA研究中部分患者在奥希替尼治疗期间或完成后复发。后续治疗策略尚无大型随机研究数据指导。通常需要根据耐药机制进行个体化治疗，但获取组织或液体活检进行基因检测（如NGS）并获得相应药物存在挑战。NCT06530719等研究正在探索复发后再次使用奥希替尼的策略。ROSIE和RAISE研究则致力于分析辅助奥希替尼治疗后的复发基因谱。
表3
奥希替尼在局部晚期NSCLC中的应用：LAURA研究
III期不可切除NSCLC患者的标准治疗通常是同步放化疗，随后进行维持治疗。对于EGFR突变患者，LAURA研究评估了奥希替尼作为同步放化疗后维持治疗的疗效。这项3期研究将放化疗后未进展的III期EGFR常见突变NSCLC患者随机分组，接受奥希替尼或安慰剂维持治疗。结果显示，奥希替尼组的PFS显著长于安慰剂组（39.1个月 vs. 5.6个月，HR 0.16），这一获益在所有亚组中均一致。奥希替尼不仅控制了全身疾病，还显著延缓了中枢神经系统转移的发生，将CNS进展或死亡风险降低了83%（HR 0.17）。这对于EGFR突变患者尤为重要，因为他们发生脑转移的风险较高。
LAURA研究中，奥希替尼的安全性与已知特征一致，最常见的副作用包括放射性肺炎、腹泻和皮疹。与度伐利尤单抗（Durvalumab）在PACIFIC研究中的应用相比，回顾性研究提示奥希替尼在EGFR突变III期患者中可能带来更长的PFS。
表4
局部晚期治疗待解决的问题
LAURA研究确立了奥希替尼在EGFR突变局部晚期NSCLC维持治疗中的新标准，但仍有待解决的问题：
- 对罕见突变的疗效： LAURA研究仅纳入常见突变患者，奥希替尼对罕见突变局部晚期患者的疗效仍需前瞻性数据证实。
- 长期OS数据： LAURA研究的OS数据尚未成熟，奥希替尼能否带来显著的OS获益仍需长期随访数据。
- 最佳治疗持续时间与停药： 研究中奥希替尼持续使用至疾病进展，但并非所有患者都需要无限期治疗。ctDNA监测可能有助于识别可以停药或需要持续治疗的患者。
- 疾病进展后的管理： LAURA研究中部分患者进展后继续使用奥希替尼。在临床实践中，是否继续使用奥希替尼或切换至化疗，需仔细评估风险收益。
表5
奥希替尼在新辅助治疗中的探索
新辅助治疗旨在术前缩小肿瘤，提高手术切除率并控制微转移。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗在新辅助治疗中显示出潜力，但EGFR突变患者通常被排除在外，转而探索靶向治疗。
多项小型研究探索了奥希替尼作为EGFR突变NSCLC新辅助治疗的作用。NEOS研究显示了较高的客观缓解率（ORR），大部分患者成功接受了手术。另一项研究也显示了较高的手术切除率，但主要病理缓解（MPR）率未达到预设目标。NeoADAURA是一项正在进行的3期研究，正在评估新辅助奥希替尼单独或联合化疗的有效性和安全性，主要终点是MPR。此外，奥希替尼也被探索用于放疗前的疾病降期，一项研究显示其能显著缩小肿瘤体积并可能缩小放疗野。
奥希替尼还在PACIFIC-4研究中被评估作为SBRT后巩固治疗的疗效。
新辅助治疗待解决的问题
新辅助奥希替尼的潜在益处包括肿瘤降期和降低远处转移风险，但也存在缺点，如延迟手术、手术并发症风险以及部分患者对治疗无反应而错过手术。方法学上，病理缓解作为OS替代指标尚未完全验证，且缺乏长期生存数据。不同研究结果存在差异，ORR高但MPR率不一。
另一个问题是新辅助治疗是否优于辅助治疗，目前缺乏直接比较的随机研究。ctDNA在新辅助治疗中可能有助于识别术后MRD患者，指导后续治疗。Neo-Bio-ADAURA研究正在探索新辅助治疗耐药的分子机制。
奥希替尼的耐药机制与应对
耐药是EGFR突变NSCLC靶向治疗面临的主要挑战。奥希替尼的耐药机制复杂，可分为内在性（治疗开始6个月内出现）和获得性。获得性耐药又分为EGFR依赖性（靶内）和EGFR非依赖性（脱靶）。
内在耐药机制包括20号外显子插入等罕见EGFR突变以及TP53、MET、RB1、ERBB2、KRAS、PIK3CA等基因的共存变异。AXL受体激酶也被发现与原发性耐药和EMT相关。
EGFR依赖性获得性耐药机制中最常见的是T790M缺失和C797S突变。C797S突变与T790M同时出现时，可能恢复对一代TKI联合奥希替尼的敏感性。
EGFR非依赖性获得性耐药机制更为多样，包括MET扩增或14号外显子跳跃、HER2扩增、KRAS突变、BRAF变异、PTEN缺失和PIC3AK变异等。APOBEC突变特征也可能提供耐药机制信息。
当检测到可靶向的致癌变异时，奥希替尼联合其他抑制剂（如MET或BRAF抑制剂）是克服耐药的合理策略，但这些联合方案尚未在随机临床试验中得到充分验证。目前，当奥希替尼治疗出现进展且耐药机制不明或无靶向药物可用时，化疗仍是标准治疗。此外，部分患者可能发生组织学转化，最常见的是转化为小细胞肺癌。因此，尽可能通过组织活检或液体活检进行分子重新分型对于指导后续治疗至关重要。
结论与未来展望
奥希替尼的出现显著改善了EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗结局。无论疾病处于转移性、局部晚期还是早期阶段，奥希替尼都扮演着关键角色。首先，对所有NSCLC患者进行EGFR突变检测是不可或缺的步骤。基于ADAURA研究的显著OS获益，奥希替尼已成为完全切除的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的新标准。对于体能较差的患者可考虑单独使用奥希替尼，而高风险患者可能从联合辅助化疗中获益。奥希替尼的应用范围应考虑扩展至伴有罕见突变的患者，尽管仍需更多数据支持。p53等共存突变目前主要具有预后作用，不应仅凭此排除奥希替尼治疗。
LAURA研究确立了奥希替尼作为同步放化疗后未进展的局部晚期EGFR突变NSCLC患者维持治疗的新标准。其在延长PFS和延缓脑转移方面的获益尤为突出。尽管如此，奥希替尼对罕见突变的疗效、长期OS数据以及耐药管理仍是需要深入研究的领域。在缺乏随机研究数据的情况下，对于寡进展患者，谨慎评估风险收益后继续使用奥希替尼可能是一种选择。
在新辅助治疗方面，尽管奥希替尼显示出肿瘤降期的潜力，但目前研究数据尚有争议，病理缓解作为替代终点的作用仍需验证。新辅助治疗与辅助治疗的优劣比较也需进一步研究。ctDNA监测在辅助和维持治疗中显示出识别MRD和评估治疗反应的巨大潜力，有望指导个体化治疗，但其在临床实践中的标准化应用仍需验证。
未来，多项正在进行的临床研究将继续探索奥希替尼在早期EGFR突变NSCLC治疗中的优化策略，包括最佳辅助治疗持续时间（TARGET）、在更早期阶段的应用（ADAURA2）、新辅助治疗方案的完善（NeoADAURA）以及基于ctDNA/MRD指导治疗（CTONG 2201, ECTOP-1022）。同时，对奥希替尼耐药机制的深入研究（Neo-Bio-ADAURA, ROSIE, RAISE）将有助于开发新的联合治疗方案，克服耐药，进一步改善患者预后。对于需要获取这些创新【抗癌药】的患者，了解【海外购药价格】和渠道，以及获取专业的【AI问诊服务】和【抗癌资讯】支持，将是抗癌旅程中的重要助力。
参考文献：
Veccia, A.; Dipasquale, M.; Lorenzi, M.; Monteverdi, S.; Kinspergher, S.; Zambotti, E.; Caffo, O. Osimertinib in the Treatment of Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Early and Locally Advanced Stages of Non-Small-Cell Lung Cancer: Current Evidence and Future Perspectives. Cancers 2025, 17, 668. https://doi.org/10.3390/cancers17040668
