在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、中危早期乳腺癌患者的新辅助治疗中，瑞博西利（Kisqali，凯思奇）联合内分泌治疗取得了与标准化疗相似的病理完全缓解（pCR）率。这一发现来自III期WSG ADAPTcycle试验（NCT04055493）的新辅助治疗队列数据。
在2025年ESMO乳腺癌大会上公布的数据显示，在中位治疗持续时间为5.7个月（范围0.7-10.5）后，接受瑞博西利联合内分泌治疗的患者（n=316）中有5.7%达到pCR，而接受标准化疗的患者（n=184）中有7.1%达到pCR（优势比[OR]，0.79；95%置信区间[CI]，0.38-1.66；P=0.542）。两组的pCR/接近pCR联合发生率分别为9.5%和15.4%（OR，0.58；95% CI，0.33-1.00；P=0.05）。值得注意的是，标准化疗组中有90.8%的患者接受了含蒽环类药物的方案。
研究者Nadia Harbeck博士表示：“我们认为，这个小规模新辅助治疗队列（约占总随机人群的三分之一）的结果证实了试验的假设，即在根据淋巴结状态（肿瘤负荷）、复发评分和内分泌治疗反应分层的中高危HR阳性HER2阴性早期乳腺癌中，化疗的益处可能有限。”她补充说：“在通常会给予化疗但认为内分泌治疗不足的患者中，化疗的益处有限，因此我认为内分泌治疗有可能替代化疗。”
研究背景与WSG ADAPTcycle试验的演变
确定哪些HR阳性HER2阴性早期乳腺癌患者可以安全地省略化疗仍然是一个挑战，特别是对于伴有1-3个淋巴结转移的绝经前患者，或伴有至少4个淋巴结转移且对内分泌治疗敏感的患者。基因表达检测已显示，对于0-3个淋巴结转移的绝经后患者以及基因表达检测结果为低风险的N0绝经前患者，可以安全地省略化疗。
此前的WSG-ADAPT试验表明，通过Ki-67评分评估短期新辅助内分泌治疗反应，可以补充基因表达检测提供的信息。在该试验中，0-3个淋巴结转移、复发评分≤25且对内分泌治疗有反应的患者，无论绝经状态如何，5年远处无病生存（dDFS）率达到97%。
此外，在HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已被证明可以延长无进展生存期和总生存期（OS）。WSG-ADAPT试验还显示，内分泌敏感的肿瘤无论肿瘤负荷或生物学特征如何，从化疗中获益甚微。在复发评分>25且对内分泌治疗有反应的患者中，pCR率为5.6%；而在复发评分>25且对内分泌治疗无反应的患者中，pCR率则为21.2%。
WSG ADAPTcycle试验旨在探讨CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是否可以在根据淋巴结负荷、复发评分和内分泌治疗反应分层的中高危HR阳性HER2阴性早期乳腺癌患者中替代化疗。
基于疾病风险因素的试验设计
ADAPTcycle试验招募了Luminal B型早期乳腺癌患者。患者需伴有c/pN0至N1期疾病并伴有额外风险因素，或高危疾病（定义为3级疾病和/或内分泌治疗前Ki-67评分≥20%和/或c/pN2至c/pN3期疾病和/或c/pT2至c/pT4c期疾病）。
研究者指出：“对于淋巴结负荷高且复发评分高的患者群体，我们强烈认为这些患者无论如何都需要化疗，因此未将其纳入试验。”
共有5274名患者接受了筛查。在筛查阶段，患者接受诊断性活检以确定内分泌治疗前Ki-67评分，接受研究者选择的诱导内分泌治疗至少14天，然后在新辅助治疗或辅助治疗（手术后）中进行活检，根据Ki-67评分确定内分泌治疗反应。符合ADAPT中危疾病定义的患者被纳入试验。ADAPT中危疾病定义为：复发评分≤25且内分泌治疗后Ki-67评分>10%；或复发评分>25且内分泌治疗后Ki-67评分≤10%（c/pN0至c/pN1期患者）；或复发评分≤25且内分泌治疗后Ki-67评分≤10%（c/pN2至c/pN3期患者）。
总计1684名患者被按3:2的比例随机分配：接受瑞博西利600 mg/天共2年联合芳香化酶抑制剂（AI；绝经前患者加用GnRH激动剂），治疗结束后（EOT）继续研究者选择的内分泌治疗；或接受标准化疗16-24周，EOT后继续研究者选择的内分泌治疗。在新辅助或辅助治疗中开始研究治疗的决定由研究者和患者共同确定。推荐的新辅助治疗持续时间为6个月。患者根据绝经状态、c/pN状态、复发评分和内分泌治疗反应进行分层。
共同主要终点是两组患者的侵袭性无病生存期和瑞博西利组的dDFS。主要终点分析计划在所有患者接受内分泌治疗满5年后进行，预计在2028年底完成。次要终点包括OS、生活质量、治疗依从性、新辅助治疗患者的pCR率、临床反应率和保乳治疗率。
患者特征与治疗状态
截至数据截止日期，在分配到瑞博西利组的1012名患者中，341名被分配接受新辅助治疗，332名开始治疗，137名按方案完成治疗，52名仍在治疗中。在分配到标准化疗组的672名患者中，213名被分配接受新辅助治疗，188名开始治疗，153名按方案完成治疗。
Harbeck博士解释说，这项研究的新辅助治疗队列（n=554）的基线特征在两组间大致平衡，总体而言，研究中的患者属于高危疾病。在新辅助治疗总人群中，患者中位年龄为54岁（范围22-83）。近一半（48.6%）的患者为绝经前/围绝经期，Harbeck博士指出这一比例略高于现实世界。大多数患者为cT2至cT4期（66.7%）、cN0至cN1期（93.5%）和3级疾病（50.6%）。中位复发评分为25（范围0.62），基线中位Ki-67评分为25（范围1-70），内分泌治疗后中位Ki-67评分为10（范围1-60）。
亚组分层pCR结果
研究者对部分患者的临床反应率进行了探索性分析。临床反应（定义为手术时的完全或部分缓解）率在瑞博西利组（n=100）为78.0%，在标准化疗组（n=75）为93.3%（OR，0.25；95% CI，0.09-0.70；P=0.009）。此外，两组的疾病稳定率分别为20%和6.7%，瑞博西利组有2名患者出现疾病进展。
在cN0至cN1期患者中，瑞博西利组（n=297）的pCR率为6.1%，标准化疗组（n=176）为7.4%（OR，0.81；95% CI，0.39-1.69；P=0.574）。值得注意的是，在cN2至cN3期患者中未观察到pCR或接近pCR。
在复发评分0至25的患者中，瑞博西利组（n=153）和标准化疗组（n=97）的pCR率分别为3.3%和5.2%（OR，0.62；95% CI，0.18-2.21；P=0.462）。在复发评分>25的患者中，两组的pCR率分别为8.0%（n=150）和7.6%（n=79）（OR，1.06；95% CI，0.38-2.94；P=0.914）。
按治疗持续时间分层时，治疗不足6个月的患者中，瑞博西利组（n=193）的pCR率为5.7%，标准化疗组（n=127）为7.1%（OR，0.79；95% CI，0.32-1.97；P=0.617）；两组的中位治疗持续时间分别为4.9个月（范围0.7-6.0）和5.4个月（范围1.6-6.0）。治疗6至12个月的患者中，瑞博西利组（n=121）的pCR率为5.0%，标准化疗组（n=52）为7.7%（OR，0.63；95% CI，0.17-2.32；P=0.483）；两组的中位治疗持续时间分别为6.8个月（范围6.0-11.4）和6.6个月（范围6.0-10.5）。
pCR率也在内分泌治疗反应者中进行了评估。内分泌治疗反应定义为内分泌治疗后Ki-67评分≤10%。在年龄≤50岁的绝经前患者中，他莫昔芬的内分泌治疗反应率为26.4%（n=106），他莫昔芬加卵巢功能抑制（OFS）为47.2%（n=36），AI加OFS为83.3%（n=78）。在年龄>50岁和/或绝经后患者中，他莫昔芬的内分泌治疗反应率为6.3%（n=32），AI为81.1%（n=264），内分泌治疗加OFS为84.2%（n=19，仅绝经前患者）。
在所有内分泌治疗反应者中，瑞博西利组（n=196）的pCR率为6.1%，标准化疗组（n=107）为7.5%（OR，0.81；95% CI，0.32-2.04；P=0.651）。在所有内分泌治疗无反应者中，两组的pCR率分别为3.8%（n=105）和6.8%（n=74）（OR，0.55；95% CI，0.14-2.11；P=0.38）。
pCR的单变量分析显示，淋巴结阴性疾病和3级肿瘤与pCR相关（相对于淋巴结阳性疾病和1-2级肿瘤）。此外，多变量分析显示，淋巴结状态与pCR独立相关。
安全性分析与未来展望
瑞博西利组（n=328）和标准化疗组（n=188）中最常见的3级或更高级别不良事件（AEs）包括：中性粒细胞减少（29.8%；14.4%）、肝毒性（18.9%；3.2%）、白细胞减少（2.1%；3.2%）、皮疹（2.1%；1.1%）、感染（0.0%；2.7%）和疲劳（0.3%；3.7%）。任何级别的脱发也很常见，分别发生在两组患者的19.8%和56.4%。此外，两组分别报告了40起和20起3级或更高级别的治疗相关严重AEs。
总共有13.7%的瑞博西利组患者进行了瑞博西利剂量调整。此外，瑞博西利组和标准化疗组分别有19.2%和11.7%的患者停止了研究治疗。值得注意的是，8.5%的瑞博西利组患者交叉至标准化疗组。在新辅助治疗阶段，瑞博西利组有2名患者死于冠心病和心肌梗死；标准化疗组有3名患者死于肠穿孔、肺炎和卒中。
Harbeck博士总结道：“由于我们尚不清楚pCR率在Luminal B型乳腺癌中的实际意义，我们必须等待预计于2028年公布的约1700名患者的最终结果，才能最终决定如何告知患者是否可以用CDK4/6抑制剂替代化疗。”
这项临床研究为HR阳性HER2阴性早期乳腺癌的治疗提供了重要数据，特别是关于瑞博西利（凯思奇）联合内分泌治疗在新辅助阶段的潜力。虽然pCR率相似，但最终的生存数据将是决定治疗策略的关键。
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