骨髓增生异常综合征（MDS）是一组复杂的血液系统疾病，其治疗策略正经历着深刻变革。随着我们对疾病遗传特征的深入理解，治疗选择越来越倾向于个体化。新型靶向药和创新的临床试验设计正在推动MDS治疗超越单纯的症状管理，迈向个性化的疾病改良，这有望显著改善患者的长期预后。
低危MDS治疗格局的演变：基因指导下的精准用药
当前，低危MDS的治疗选择越来越依赖于患者的基因特征。例如，携带del(5q)基因异常的患者通常优先考虑使用来那度胺（Lenalidomide，商品名：瑞复美/Revlimid）。而伴有环状铁粒幼细胞（RS）的患者，则倾向于首选鲁斯帕特赛普（Luspatercept-aamt，商品名：瑞弗西普/Reblozyl）。对于其他患者，一线治疗可在促红细胞生成素（ESAs）和鲁斯帕特赛普之间进行选择。对于那些对ESAs或鲁斯帕特赛普治疗无效、特别是高度依赖输血的患者，伊美司他（Imetelstat，商品名：瑞泰洛/Rytelo）提供了一个新的治疗选择。
关键临床试验：推动靶向药进入MDS治疗前沿
近年来，多项关键临床试验的成功显著改变了低危MDS的治疗格局，带来了新的FDA批准药物。
鲁斯帕特赛普：改善输血依赖的突破
鲁斯帕特赛普是一种融合蛋白，通过中和TGF-β配体来调节终末期红细胞分化。基于III期MEDALIST研究的数据，鲁斯帕特赛普首先获批用于ESA治疗失败后的RS阳性MDS患者。随后，COMMANDS III期研究将其推向了一线治疗。COMMANDS研究首次将鲁斯帕特赛普与ESAs进行随机对照比较，纳入了需要输血的低危MDS患者（包括RS阳性和RS阴性）。研究结果显示，鲁斯帕特赛普在实现至少12周输血独立并伴随血红蛋白水平显著提升方面优于ESAs，尤其在RS阳性人群中效果更为突出。这一结果促使FDA在2023年批准鲁斯帕特赛普作为需要输血的极低危至中危MDS患者的一线治疗药物。国内患者如果需要了解这类海外靶向药的获取途径，可以咨询海外靶向药代购服务。
伊美司他：解决高输血负荷难题
伊美司他是一种端粒酶抑制剂。III期IMerge研究评估了伊美司他在ESA治疗失败后、伴有输血依赖的低危至中危-1风险MDS患者中的疗效。研究显示，伊美司他组患者的8周输血独立率显著高于安慰剂组（39.8% vs 15%），且输血独立持续时间中位数超过一年。值得注意的是，该研究纳入了既往治疗效果不佳、促红细胞生成素（EPO）水平高、输血负担重的患者，而伊美司他在这一亚组中也显示出活性。尽管伊美司他可能引起骨髓抑制（如血小板减少和中性粒细胞减少），但临床表现如发热性中性粒细胞减少和出血的发生率较低。基于IMerge研究结果，FDA在2024年批准伊美司他用于ESA治疗失败后的输血依赖性MDS患者。对于这类新获批的抗癌药，患者可以通过抗癌资讯平台获取详细信息。
不断演进的分类与风险分层：更精准的预后判断
对MDS的理解正在深化，甚至识别出了MDS前驱状态，如意义未明的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）。新的分类系统（如WHO和国际共识分类）更加强调分子定义，将del(5q)、SF3B1突变、p53突变等纳入疾病实体分类，这直接影响了治疗选择。更新的风险分层模型（如国际预后评分系统-分子标准，IPSS-M）整合了临床变量和分子突变，将患者分为六个风险组，前三组被视为低危。尽管如此，约58%的MDS患者仍属于低危范畴。
理解低危MDS的自然病程至关重要。约30%的患者可能进展为高危MDS或急性髓系白血病（AML），但大多数患者仍维持低危状态。低危MDS的主要问题在于血细胞减少引起的并发症。历史治疗目标是实现输血独立以缓解症状，但现在研究正探索通过恢复有效造血来改变疾病自然史的可能性。此外，研究发现低危MDS患者心血管事件风险增加，这可能与CHIP、体细胞突变和炎症微环境有关，提示血细胞减少并非唯一死因。
新兴靶点与研究方向：探索未来的MDS疗法
MDS治疗领域的研究活跃，多个新兴靶点和药物正在临床试验中评估。
- 口服低甲基化药物（HMAs）： 地西他滨联合西达佐利（Decitabine plus cedazuridine，商品名：英科惠/Inqovi）已获FDA批准用于中高危MDS。口服阿扎胞苷也在开发中。口服剂型可能带来用药便利性，其在低危MDS中的作用仍在探索。
- 艾瑞特赛普（Elritercept）： 作用机制与鲁斯帕特赛普类似，是一种Activin受体IIA融合蛋白。早期试验显示其在RS阳性和RS阴性患者中均有潜力，III期RENEW试验正在进行，评估其在ESA治疗失败后的疗血依赖患者中的疗效。
- 早期治疗策略： ELEMENT-MDS III期试验正在探索在患者尚未出现输血依赖时，早期使用鲁斯帕特赛普或ESAs是否能带来益处，这可能改变当前的治疗时机理念。
- 新型靶点抑制剂： 许多研究聚焦骨髓中的炎症微环境，包括NLRP炎性小体（NLRP3抑制剂）、IRAK1/IRAK4通路（IRAK4和IRAK1双重抑制剂）。此外，针对铁调素（hepcidin）和血红素调节素（hemojuvelin）通路的药物（如DISC-0974）也在MDS中进行评估。
争议与未解之谜：MDS治疗的挑战
MDS治疗领域仍存在诸多争议和未解问题，需要更多研究来解答：
- 如何治疗高危CCUS患者？尽管现有药物批准适应症不包括高危CCUS，但临床实践中这类患者常需治疗。
- 何时开始治疗？是等待患者出现输血依赖，还是早期干预能带来更大益处？
- 治疗方案如何序贯？鲁斯帕特赛普是否应作为所有患者的一线选择？ESAs的角色如何？先使用鲁斯帕特赛普再用ESAs，或反之，效果有何不同？联合治疗是否有优势？
- 高危MDS患者在HMA治疗失败后如何管理？强调重新评估疾病和寻找可靶向的基因异常至关重要。约20%-30%的患者可能存在IDH1/IDH2、FLT3、NPM1等突变。
- 如何管理TP53突变型MDS？这是预后最差的亚型之一。对于这类患者是否应进行异基因干细胞移植（allo-SCT）存在争议，因为移植后复发率很高（约80%），治愈率相对较低（约20%），但对于年轻患者，这仍可能是唯一的治愈希望。
- 如何将针对特定突变的靶向药（如艾伏尼布用于IDH1突变）提前到更早的治疗线？目前艾伏尼布已获批用于复发/难治性IDH1突变型MDS，显著改善了HMA治疗失败后患者的生存期。
免疫治疗在MDS中的探索与挑战
尽管免疫检查点抑制剂在实体瘤和淋巴瘤中取得了巨大成功，但在MDS中的探索却面临挑战。多项免疫治疗药物（如度伐利尤单抗、特美木单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗、沙巴妥利单抗、马格罗利单抗）的临床试验未能显示出显著优势。这可能因为MDS患者的免疫系统处于“耗竭”状态，难以通过激活自身免疫来清除肿瘤细胞。
然而，异基因干细胞移植（allo-SCT）作为一种“免疫疗法”（通过替换患者免疫系统），仍然是MDS的主要治疗手段之一。未来的免疫治疗方向可能需要依赖“现成的”疗法或供者T细胞，或者考虑在移植后免疫系统重建时进行干预，以预防复发。针对巨噬细胞的新靶点（如Clever-1）也在早期试验中显示出潜力。
结语
骨髓增生异常综合征的治疗正以前所未有的速度发展。基因组学的进步、新型靶向药的出现以及对疾病生物学的深入理解，正在为患者带来更多希望。虽然仍有许多挑战和未解问题，但持续的临床研究和个体化治疗策略的应用，正逐步改善MDS患者的预后和生活质量。对于需要获取最新药物信息或寻求治疗方案建议的患者，可以考虑利用AI问诊服务或通过海外购药渠道获取所需的靶向药或抗癌药。
