骨肉瘤治疗面临的挑战与新方向
骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是一种侵袭性极强的原发性恶性骨肿瘤，常见于青少年和儿童。其特点是生长迅速、易早期转移，严重破坏骨骼。尽管目前的标准治疗方案是手术联合化疗，但对于转移或复发的患者，五年生存率依然不容乐观。因此，寻找更有效的骨肉瘤治疗新药和新策略迫在眉睫。
近年来，一种被称为铁死亡（Ferroptosis）的程序性细胞死亡方式为癌症治疗提供了新思路。铁死亡由铁依赖性的脂质过氧化引发，诱导肿瘤细胞发生铁死亡能有效抑制其生长。鸦胆子苦醇（Brusatol, Bru）是一种从中药鸦胆子中提取的天然化合物，先前的研究已显示其具有抗肿瘤潜力。近期，一项发表于《Phytomedicine》的重磅研究深入揭示了Brusatol通过诱导铁死亡来对抗骨肉瘤的具体机制。
Brusatol显著抑制骨肉瘤的生长与转移
研究团队首先在体外和体内两个层面验证了Brusatol的抗癌效果。
- 体外实验： 结果显示，Brusatol能够以浓度和时间依赖的方式，有效抑制两种骨肉瘤细胞系（143B和MG63）的生长、迁移和集落形成能力。
- 体内实验： 在裸鼠模型中，Brusatol不仅显著缩小了肿瘤体积、减轻了肿瘤重量，还缓解了肿瘤对骨骼的破坏，并提高了小鼠的生存率。重要的是，在有效剂量下，Brusatol并未对小鼠产生明显的毒副作用。
这些数据有力地证明，Brusatol是一种有前景的骨肉瘤抑制剂。
核心作用机制：诱导铁死亡与线粒体损伤
为了探究Brusatol的具体作用机制，研究人员发现，Brusatol处理后的骨肉瘤细胞内出现了活性氧（ROS）的大量积累和线粒体损伤，这是铁死亡的典型特征。通过进一步实验验证：
- 铁死亡确认： 使用铁死亡抑制剂Fer-1能有效逆转Brusatol对骨肉瘤细胞的杀伤作用，表明铁死亡是其核心机制。
- 关键指标变化： Brusatol处理导致细胞内亚铁离子水平升高、脂质过氧化物增加、谷胱甘肽（GSH）水平下降，并调控了铁死亡相关蛋白（如GPX4、SLC7A11、FTH1）的表达。
转录组测序分析进一步证实，Brusatol显著影响了细胞的氧化应激、脂质代谢和铁代谢通路，尤其是铁死亡和NRF2信号通路。
通路解析：Brusatol如何精准调控铁死亡？
研究进一步聚焦于调控铁死亡的关键通路——Keap1/Nrf2/SLC7A11。分子对接和动力学模拟分析显示，Brusatol能够稳定地与Keap1蛋白结合。实验证实，Brusatol通过与Keap1的直接相互作用，增加了Keap1蛋白的表达，进而抑制了下游Nrf2和SLC7A11蛋白的水平。这最终破坏了细胞的抗氧化防御体系，导致铁死亡的发生。这一发现清晰地描绘了Brusatol诱导骨肉瘤细胞铁死亡的完整信号通路。
协同增效：Brusatol联合化疗药物多柔比星（DOX）
联合治疗是提高抗癌疗效、克服耐药性的重要策略。研究发现，Brusatol与常用化疗药物多柔比星（Doxorubicin, DOX）联合使用时，表现出强大的协同抗癌作用。与单独用药相比，联合用药能更显著地抑制骨肉瘤细胞的活力、迁移和增殖。机制研究表明，这种协同作用的关键在于激活了细胞的凋亡通路，为骨肉瘤的联合化疗提供了新的思路。
研究总结与展望
本项研究全面揭示了天然产物Brusatol在骨肉瘤治疗中的巨大潜力。它不仅能通过调节Keap1/Nrf2/SLC7A11信号通路诱导铁死亡来高效抑制肿瘤，还能与传统化疗药物协同增效。这一发现不仅为骨肉瘤患者带来了新的治疗希望，也为中药现代化研究和新药开发提供了宝贵的科学依据。
虽然鸦胆子苦醇作为一种治疗药物仍处于研究阶段，但这一发现鼓舞人心。对于寻求最新治疗方案的患者，可以随时通过MedFind AI问诊获取个性化信息，或在MedFind资讯版块了解更多前沿抗癌进展。