免疫检查点抑制剂，特别是抗PD-1疗法，已经彻底改变了多种癌症的治疗格局。然而，一个严峻的挑战是，许多患者最终会产生耐药性，导致治疗失败。近日，一项发表在顶级期刊Immunity上的重磅研究为解决这一难题带来了新的曙光。由中国工程院院士曹雪涛带领的团队发现，通过抑制一个名为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的靶点，可以有效逆转免疫抑制，并克服对PD-1抑制剂的耐药性。
癌细胞的“进食”行为如何导致免疫逃逸？
为了在营养贫乏的肿瘤微环境中生存和增殖，癌细胞进化出了一种独特的“进食”方式——巨胞饮作用（Macropinocytosis）。通过这种方式，癌细胞能够吞噬周围的液体和生物大分子，为自身提供能量。然而，这项新研究首次揭示了这一过程与免疫逃逸之间的直接联系。
研究团队通过高通量筛选，精准锁定了驱动癌细胞巨胞饮作用的关键分子——DHODH。他们发现，DHODH通过稳定一种名为神经纤毛蛋白-1（NRP1）的分子，来维持巨胞饮作用的持续进行。
更重要的是，这种由DHODH驱动的“进食”行为，会改变癌细胞内部的代谢物水平，进而抑制主要组织相容性复合体II类（MHC II）分子的表达。MHC II分子就像是癌细胞表面的“身份证”，免疫系统正是通过识别它来发现并清除癌细胞。一旦MHC II表达被抑制，癌细胞就相当于穿上了“隐身衣”，从而成功躲避免疫系统的攻击。
抑制DHODH：让癌细胞无处遁形，重燃免疫疗法希望
基于以上发现，研究人员提出了一个创新的治疗策略：如果抑制DHODH，是否就能阻断癌细胞的“隐身”能力，从而恢复免疫疗法的效果呢？
实验结果令人振奋。无论是通过药物手段抑制DHODH的活性，还是通过基因技术敲除肿瘤细胞中的DHODH，都能够显著恢复MHC II的表达。这使得肿瘤细胞重新暴露在免疫系统的监视之下，大量免疫细胞开始浸润到肿瘤内部，激活了强大的抗肿瘤免疫反应。最终，这种策略成功地克服了对现有抗PD-1疗法的耐药性。
对乳腺癌和肺癌患者的启示
这项研究的临床意义尤为重要。研究团队在分析人类乳腺癌和肺癌患者的组织样本时发现，DHODH和NRP1的高表达与患者的不良预后密切相关。这表明，DHODH不仅是一个潜在的治疗靶点，也可能成为预测免疫治疗效果和患者生存期的生物标志物。
总而言之，这项研究揭示了靶向DHODH以抑制肿瘤巨胞饮作用，是逆转免疫抑制、增强癌症免疫疗法效果的一种极具前景的新方法。对于正在接受或即将接受免疫治疗的患者而言，这无疑是一个激动人心的消息。如果您想了解更多关于癌症治疗的前沿资讯，欢迎访问MedFind抗癌资讯板块，或通过AI问诊服务获取个性化信息。
