CAR T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了显著成功，为许多患者带来了治愈的希望。然而，将这一突破性疗法应用于实体瘤却面临着独特的挑战。实体瘤的结构更为复杂，存在显著的靶点异质性、免疫抑制性微环境以及难以穿透的纤维化结构，这些因素都限制了CAR T细胞的有效浸润和杀伤。正如Renier Brentjens医学博士、哲学博士所指出的，如果简单地沿用治疗血液肿瘤的模式，在实体瘤中很可能会失败。
尽管挑战重重，研究人员并未止步。多项针对实体瘤的新型靶向CAR T细胞疗法正在早期临床试验中展现出令人鼓舞的疗效信号，为实体瘤患者带来了新的希望。美国FDA也已授予其中一些疗法快速通道（Fast Track）和再生医学高级疗法（RMAT）认定，加速其开发进程。
靶向CLDN18.2的satri-cel在胃肠道肿瘤中展现活性
靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR T细胞疗法satri-cel（CT041）在治疗CLDN18.2阳性晚期胃肠道（GI）肿瘤患者的单臂、开放标签I期CT041-CG4006试验（NCT03874897）中显示出良好的耐受性和疗效。研究结果发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。该试验未报告剂量限制性毒性（DLTs）或治疗相关死亡。在接受satri-cel治疗的98例患者中，总缓解率（ORR）达到38.8%，疾病控制率（DCR）高达91.8%。中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.8个月。
satri-cel的关键性I/II期CT041-ST-01试验（NCT04581473）正在进行中。该疗法的制造商科济药业（CARsgen Therapeutics）宣布，该研究已达到主要终点：对于既往接受至少两线治疗后疾病进展的CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌患者，satri-cel相比研究者选择的治疗方案显著改善了PFS。satri-cel此前已于2022年获得FDA的RMAT认定。
Brentjens博士强调，如果靶点已在双特异性抗体临床试验中被证实具有良好耐受性，那么CAR T细胞疗法针对该靶点也可能具有更好的安全性。他指出，临床试验设计应从非常低的T细胞剂量开始，以便在出现不可预见的靶向脱瘤毒性时，可以通过类固醇和化疗进行干预。
CAR T细胞疗法在脑肿瘤中也显示出早期疗效信号
在一项I期试验（NCT04196413）的A组中，11例H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤患者接受了靶向GD2的CAR修饰T细胞治疗。结果显示，4例患者肿瘤体积显著缩小，3例患者肿瘤体积有较小程度缩小。其中1例患者实现了完全缓解（CR），且在入组后持续超过30个月。研究中，患者在淋巴清除性化疗后接受单次静脉（IV）输注自体GD2-CART，受益患者可接受后续脑室内（ICV）输注。第一剂量水平未观察到DLTs，但在第二剂量水平有3例患者出现了剂量限制性细胞因子释放综合征（CRS）。
Brentjens博士表示，CRS的管理已有既定方案，但靶向脱瘤毒性更令人担忧，因为大多数靶点不仅在肿瘤上表达，也可能在正常组织上表达。鉴于该I期试验中9例接受ICV输注的患者未出现DLTs，研究人员已启动B组和C组，以测试单独ICV给药（有或无淋巴清除性化疗）的效果。第一剂量水平也被确定为最大耐受IV剂量。
此外，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员报告称，一名间皮瘤患者在2019年秋季接受CAR T细胞疗法联合化疗后，又接受了帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）治疗，截至2024年9月状况良好。MSK的一项I/II期研究（NCT02414269）显示，18例恶性胸膜间皮瘤患者接受靶向间皮素的CAR T细胞疗法联合帕博利珠单抗治疗后，1年OS率达到83%。2例患者在PET扫描上实现完全代谢缓解，8例患者维持疾病稳定（SD）至少6个月。
Brentjens博士认为，将CAR T细胞疗法与免疫检查点抑制剂联合可能是克服其在实体瘤中应用局限性的一种方式。他表示，推动该领域发展将需要技术和免疫疗法的结合。
同种异体CD70靶向疗法ALLO-316前景可期
Brentjens博士提到，借助蛋白质图谱和RNA百科全书，几乎可以在任何癌细胞上找到潜在靶点。如今，噬菌体展示库等技术使得寻找任何靶点的结合物变得更加容易和快速。他指出，肿瘤微环境因肿瘤类型而异，目前尚不完全清楚哪种“武装”方法或组合方法对特定肿瘤类型更有效。
另一种有前景的疗法是ALLO-316，一种同种异体CD70靶向CAR T细胞疗法。在I期TRAVERSE试验（NCT04696731）中，接受淋巴清除性化疗（氟达拉滨+环磷酰胺）后接受ALLO-316第二剂量水平（DL2；80 × 106 CAR+细胞）治疗的8例晚期肾细胞癌（RCC）患者中，最佳ORR达到38%。该患者群体的确认ORR为25%，所有缓解均发生在肿瘤比例评分至少为50%的患者中。相比之下，单独接受氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者（n=18）确认ORR为22%；接受氟达拉滨、环磷酰胺和抗CD52抗体ALLO-647治疗的患者（n=8）确认ORR为13%；而CD70阴性或状态不明的8例患者均未出现缓解。
研究中发生了2例DLTs，包括自身免疫性肝炎和心源性休克。相关的5级不良事件（AEs）包括心源性休克、脓毒症和发育迟缓。DL2组（n=11）中发生的3级或更高级别AEs包括中性粒细胞减少（64%）、贫血（46%）、血小板减少（27%）和感染（18%）。I期b扩展队列的进一步数据预计将于2025年中期报告。
基于在RCC患者中取得的积极数据，FDA于2024年10月授予ALLO-316针对晚期或转移性RCC患者的RMAT认定；该疗法此前已于2023年3月获得快速通道认定。该药物的开发者Allogene Therapeutics指出，ALLO-316的独特之处在于其细胞扩增和持久性由CD70 CAR固有的Dagger技术驱动，以及CAR T细胞对肿瘤的浸润能力。
GCC19CART在难治性结直肠癌中产生客观临床活性
靶向鸟苷酸环化酶-C（GCC）的CAR T细胞疗法GCC19CART在实体瘤患者中也显示出进一步的疗效。截至2024年12月26日的更新数据显示，接受GCC19CART第二剂量水平（DL2；2 × 106细胞/kg）治疗的5例转移性结直肠癌（CRC）患者中，ORR达到80%。这包括1例病理完全缓解（pCR）和3例确认的部分缓解（PR），其中1例患者在PET/CT上实现了完全代谢缓解。接受第一剂量水平（DL1；1 × 106细胞/kg；n=4）治疗的患者ORR为25.0%；1例患者出现PR，2例患者在PET/CT上出现部分代谢缓解伴SD。此外，DL1组在中位随访16.6个月时的中位PFS为5.0个月，DL2组在中位随访7.4个月时的中位PFS为7.8个月。
安全性方面，1例患者在DL2出现了DLT，表现为3级腹泻、4级肠炎和5级脓毒症。研究人员指出，初步结果显示GCC19CART的AE谱与其他CAR T细胞疗法一致，并且该疗法在难治性转移性CRC患者中显示出显著的抗肿瘤活性。
研究人员强调，据他们所知，GCC19CART是首个在难治性癌症患者中产生客观临床活性的CAR T细胞疗法。该疗法此前已于2022年4月获得FDA针对该患者群体的快速通道认定。
关于该领域的下一步发展，Brentjens博士表示，未来需要探索“武装”CAR T细胞。武装CAR T细胞不仅能识别肿瘤上的靶点，还经过基因工程改造，例如分泌促炎细胞因子。当武装CAR T细胞进入肿瘤后，会分泌这些细胞因子，克服免疫抑制，并激活患者自身的免疫系统来识别癌症，类似于免疫检查点抑制剂的作用。他认为，推动该领域前进将是技术和免疫疗法的结合。
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