嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种创新的细胞免疫疗法，在治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，包括大B细胞淋巴瘤（LBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等亚型方面，展现出持久的疾病缓解潜力。然而，与其他强效抗癌疗法一样，CAR T治疗也伴随一系列潜在的副作用和风险，其中急性肾损伤（AKI）是需要关注的并发症之一。
既往研究已充分记录了CAR T治疗常见的毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。相比之下，关于治疗相关的AKI及其对患者预后的影响，相关报道相对较少。
为了更深入地了解CAR T治疗与肾损伤之间的关联及其风险因素，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员进行了一项迄今为止规模最大的针对CD19 CAR T治疗淋巴瘤患者肾脏毒性的研究。该研究的主要作者Roni Shouval博士指出，他们的研究发现，患者在接受CD19 CAR T细胞治疗前的基线肾功能水平，似乎与治疗后发生AKI的风险没有显著关联。然而，研究识别出了其他关键因素，特别是低白蛋白水平，与AKI风险密切相关。
FAERS数据库分析：CAR T治疗患者AKI报告率更高
研究人员首先分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据。他们筛选了2017年1月至2022年9月期间报告的与CD19 CAR T细胞疗法相关的不良事件，共识别出5912例患者。这些患者的中位年龄为62岁，最常用的CAR T细胞疗法包括axi-cel（易凯达，3526例）、tisa-cel（Kymriah，1780例）、liso-cel（Breyanzi，178例）和brexu-cel（Tecartus，428例）。主要的适应症是非霍奇金淋巴瘤（88%）和急性淋巴细胞白血病（11%）。
总体而言，有211例（3.6%）患者发生了被确定为主要由CD19 CAR T细胞疗法引起的AKI。值得注意的是，与FAERS数据库中所有其他癌症患者相比，接受CD19 CAR T细胞治疗的患者发生AKI的报告率更高（年龄和性别调整后的报告比值比[ROR]为1.72）。
AKI通常在输注后中位2.5天发生。发生AKI的患者比未发生AKI的CAR T治疗患者更有可能同时伴有CRS（64% vs 50%；P < .001）。此外，发生AKI的患者出现危及生命的疾病（22.75% vs 8.00%）和死亡（49% vs 23%；所有P < .001）的比例也更高。
Shouval博士表示：“在FAERS数据集中，我们观察到CAR T接受者中AKI的报告比例明显高于其他肿瘤患者，这再次证实了肾脏毒性在人群层面是一个持续存在的安全信号。”
单中心研究深入分析：低白蛋白是关键预测因子
为了进一步验证和深入研究，研究人员对MSK癌症中心在2016年4月至2023年12月期间接受CD19 CAR T细胞疗法治疗的399例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者进行了单中心分析。这些患者中，84%为LBCL，11%为MCL，5%为非LBCL。中位年龄为66岁，主要治疗药物包括axi-cel（46%）、tisa-cel（20%）、liso-cel（29%）和brexu-cel（5%）。
分析结果显示，患者在淋巴清除化疗前的基线估算肾小球滤过率（eGFR）与总生存期、无进展生存期、≥2级CRS、≥2级ICANS或中性粒细胞减少症均无显著关联。作者报告称：“因此，基线肾功能与疗效或毒性终点没有显著关联。”
在CAR T细胞输注至第100天期间，MSK队列中有39例（10%）患者报告了任何级别的AKI，其中只有一小部分（5%）为≥2级AKI。大多数AKI病例（71.8%）被归因于肾前性因素；14例与CRS同时发生。
在生存结局方面，治疗后100天内发生AKI的患者，其无进展生存期（风险比[HR]，2.63；P < .001）和总生存期（HR，3.36；P < .001）均显著低于未发生AKI的患者。在发生≥2级AKI的患者中，无进展生存期（HR，3.14；P < .001）和总生存期（HR，4.18；P < .001）也显著降低。
低白蛋白和炎症标志物与AKI风险增加相关
多变量调整分析后，研究人员发现，淋巴清除化疗前的血清白蛋白水平是AKI的一个显著风险因素（HR，0.15；P < .001）。此外，在CAR T细胞输注前（第0天），较高的炎症标志物水平，特别是血清白细胞介素6（IL-6）（HR，1.74；P = .008）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）（HR，2.23；P < .001），也与AKI风险显著相关。
作者指出：“有趣的是，我们首次确定低白蛋白血症与CAR T细胞治疗后发生AKI的风险密切相关。”Shouval博士补充说：“低白蛋白血症甚至比基线eGFR更能有力地独立预测AKI。”
他认为，从临床角度来看，低白蛋白血症可能是患者虚弱和/或全身炎症的替代指标。因此，应将白蛋白水平低的患者视为肾脏并发症的高风险人群，需要更密切的监测或积极干预，如液体管理和避免肾毒性药物。
作者总结道：“总体而言，我们发现CAR T细胞输注后的大多数AKI事件为1级，且大多数患者在3个月内从这些事件中恢复。”然而，结合eGFR和AKI结局来看，Shouval博士认为：“这些数据表明AKI是一个具有临床意义和预后重要性的并发症，在CAR T风险-收益评估中应给予更多关注。”
研究提示AKI是“细胞因子驱动的现象”
对于这项研究，H. Lee Moffitt癌症中心和研究所免疫与细胞治疗项目医学主任Michael D. Jain博士评论说，研究结果强调了CAR T细胞疗法“确实是一种细胞因子驱动的现象，而非与导致基线慢性肾病（CKD）的合并症相关”。他补充说，低白蛋白通常是炎症/细胞因子的标志，可能通过影响血管内容量和流向肾脏的血流而导致AKI。
Jain博士同意，CAR T治疗发生AKI及其他并发症的风险“更多地与肿瘤负荷和炎症有关，而非基线肾功能障碍”。他提到，他们中心有针对透析患者进行CAR T治疗的方案，并认为可以安全地进行治疗。
关于CKD的一点提示
然而，在另一项规模较小、涉及155例接受CAR T细胞疗法治疗复发/难治性LBCL患者的研究中，多变量分析发现，有CKD病史确实与AKI相关（RR，2.7；P = .04）。但需要注意的是，在Shouval博士的研究中，大多数eGFR较低（< 60 mL/min/1.73 m²）的患者接受的是liso-cel或tisa-cel，而在后一项研究中，大多数患者接受的是axi-cel。
基于此，俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院的Narendranath Epperla博士（后一项研究的资深作者）建议，对于有CKD病史的患者，尤其是在接受axi-cel治疗时，应谨慎使用CAR T细胞疗法。不过，他也补充说，Shouval博士的研究非常重要，“突出了CAR T治疗中一个具有临床相关性但研究不足的并发症，这将有助于临床医生在围CAR T治疗期间做出决策和进行咨询。”
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