胃肠道神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性恶性肿瘤。近年来，其发病率呈现上升趋势，对患者的健康和生命构成严重威胁。对于已经发展到晚期的GEP-NENs患者，现有的治疗手段往往效果有限，且容易产生耐药性，因此迫切需要探索和开发新的治疗策略。
在肿瘤治疗领域，免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，已在多种癌症中显示出巨大潜力。同时，抗血管生成治疗能够抑制肿瘤新生血管的形成，从而阻断肿瘤的营养供应和生长。将这两种不同机制的疗法结合，有望产生协同效应，提高治疗效果。
探索新的联合治疗策略
基于上述理念，一项重要的临床研究应运而生，旨在评估瑞格非尼（Regorafenib）联合阿维鲁单抗（Avelumab）在晚期GEP-NENs患者中的疗效和安全性。瑞格非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有显著的抗血管生成和直接抗肿瘤活性。阿维鲁单抗则是一种全人源的抗PD-L1单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂，能够解除肿瘤对T细胞免疫的抑制，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。这项研究的成果发表在国际知名期刊《Nature Cancer》上，为晚期GEP-NENs的治疗带来了新的视角。
临床试验设计与患者情况
这项研究是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验。研究共纳入了41例组织学确诊为不可切除或转移性、中到高级别的GEP-NENs患者。所有入组患者既往至少接受过一种铂类化疗方案，但疾病仍在进展。患者接受了联合治疗：瑞格非尼每日口服（用药3周，停药1周）联合阿维鲁单抗每两周静脉输注一次。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要评估指标是客观缓解率（ORR），次要指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及治疗的安全性。
为了深入理解联合治疗的作用机制，研究人员还对患者的肿瘤样本进行了多组学分析，包括免疫组化和RNA测序等，以评估肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、基因表达谱变化以及潜在的生物标志物。
研究结果：疗效与安全性
在中位13.6个月的随访期间，联合治疗方案展现出一定的抗肿瘤活性。研究结果显示，客观缓解率（ORR）为12.2%（5例患者），其中2例达到部分缓解，3例达到未确认的部分缓解。疾病控制率（DCR）达到了61.0%。中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，中位总生存期（OS）在本次分析时尚未达到。
在安全性方面，联合治疗方案的耐受性良好，治疗相关不良事件主要为轻度或中度（1-2级）。最常见的3级及以上不良事件包括高血压（7.3%）、手足皮肤反应（4.9%）和疲劳（4.9%）。研究未发现新的或非预期的安全信号，表明该联合治疗方案的安全性在可接受范围内。
深入机制：联合治疗如何发挥作用？
通过对治疗前后肿瘤样本的分析，研究人员发现联合治疗能够显著改变肿瘤微环境。例如，治疗后肿瘤组织中具有抗肿瘤功能的CD8+ T细胞浸润增加，而抑制免疫反应的调节性T细胞（Tregs）比例降低。RNA测序分析也揭示了与血管生成和免疫反应相关的基因表达变化。这些发现提示，瑞格非尼的抗血管生成作用可能与阿维鲁单抗的免疫激活作用产生协同效应，共同增强机体对肿瘤的免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。
图：研究揭示了联合治疗可能的作用机制
结论与展望
这项II期临床试验为瑞格非尼联合阿维鲁单抗治疗晚期胃肠道神经内分泌肿瘤提供了重要的临床证据。研究证实了该联合方案具有一定的抗肿瘤活性，能够为部分患者带来疾病控制，且安全性可控。尽管客观缓解率相对温和，但考虑到晚期GEP-NENs患者预后差且治疗选择有限的现状，这一联合方案仍显示出潜在的临床应用价值，为这一患者群体带来了新的治疗希望。
这项研究不仅为未来更大规模的临床试验奠定了基础，也加深了我们对联合治疗作用机制的理解。对于正在积极寻求最新抗癌药、靶向药或免疫治疗药物信息，或希望了解海外购药途径的患者及家属，可以关注相关研究进展。同时，通过MedFind海外靶向药代购服务等平台，或许能获取更多关于这类前沿药物的信息和支持。此外，MedFind的AI问诊服务也能提供初步的药物咨询和诊疗参考，帮助患者更好地了解治疗方案。
