过去几十年来，美国的宫颈癌筛查指南经历了显著演变，这反映了我们对宫颈癌发生机制理解的深入、人乳头瘤病毒（HPV）在致癌过程中的关键作用的认知，以及筛查技术的进步。
尽管指南不断更新，但关于当前“退出标准”——即针对特定年龄女性停止筛查的指导意见——是否达到了其在预防疾病的同时将危害降至最低的预期目标，仍存在持续的担忧。
现有指南建议，对于年龄超过65岁且既往筛查充分的女性，可以停止宫颈癌筛查。理由是，在此年龄之后，女性患宫颈癌及死于宫颈癌的风险较低。
最近一项发表在《美国医学会杂志·开放网络》（JAMA Network Open）上的模型研究结果似乎支持了这一建议。该分析预测，符合退出筛查标准的女性，其后续发生宫颈癌或死于宫颈癌对着较低的风险。
然而，来自真实世界的数据却呈现出不同的景象。塔夫茨医疗中心（Tufts Medical Center）的Rebecca B. Perkins博士和布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Sarah Feldman博士在同期发表的特邀评论中指出，根据真实世界数据，老年女性的宫颈癌发病率和死亡率仍然相对较高。
那么，问题来了：美国的宫颈癌筛查退出标准是否正在失效？还是说，模型研究在估计风险时存在偏差？
退出标准的历史沿革
早在2012年，美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）、美国临床病理学会（ASCP）以及美国预防服务工作组（USPSTF）的指南就已达成一致，建议对于既往筛查充分且无其他高风险因素的65岁以上女性，不建议继续进行宫颈癌筛查。2018年，USPSTF再次重申了这一建议。
“充分筛查”的定义通常是指在65岁之前的10年内，有连续三次巴氏试验（Pap test）结果为阴性，或连续两次HPV检测与巴氏试验联合筛查（co-testing）结果为阴性，且最近一次筛查在过去5年内完成。
根据USPSTF的建议，宫颈癌筛查应从21岁开始，21-29岁期间建议每3年进行一次巴氏试验。从30岁开始，筛查方案可以包括每3年一次巴氏试验、每5年一次HPV检测，或每5年一次联合筛查，直至65岁。
设立退出标准的目标是为了减少过度筛查及其带来的危害，例如不必要的阴道镜检查和活检、患者焦虑以及医疗成本增加，特别是对于那些被认为宫颈癌风险较低的女性。这种方法与癌症筛查项目中成熟的风险分层原则是一致的。
然而，关于何时以及如何停止宫颈癌筛查的最佳年龄和方法，仍然存在争议。
USPSTF的建议是基于工作组委托进行的一项模型分析，该分析“预测对于既往筛查史充分的65岁以上女性，延长筛查并不会带来显著益处”。
但正如模型研究的第一作者Shalini Kulasingam博士及其同事所言，即使是USPSTF也承认，“支持确定老年女性停止筛查年龄的流行病学证据尚不充分”。
新模型研究发现了什么？
在最近的模型研究中，Kulasingam及其同事探讨了符合当前美国宫颈癌筛查退出标准的女性，其后续发生宫颈癌和死于宫颈癌的风险。
研究团队采用了一种模型方法，结合不同的筛查历史，估算了未接种HPV疫苗且代表美国医疗体系中即将退出筛查的女性群体中，发生宫颈上皮内瘤变3级、宫颈癌以及死于宫颈癌的累积风险。
研究团队发现，在各种筛查历史情景下，所有模型都预测了后续发生或死于宫颈癌对着较低的风险，尽管风险会随着年龄增长和/或退出筛查后时间的推移而增加。
在一种情景下，即女性在60岁之前未进行过筛查，到70岁时，宫颈癌的累积风险范围为0.001%至0.003%，死于宫颈癌的风险范围为0%至0.001%。到85岁时，宫颈癌的累积风险范围为0.026%至0.081%，死于宫颈癌的风险范围为0.005%至0.038%。
超越模型：真实世界的情况如何？
Perkins和Feldman在他们的评论中警告说，由于多种原因，这类模型可能会得出“不切实际”的低癌症估计。
她们解释说，这项模型研究中发现的低宫颈癌发生率与实践中观察到的相对较高的发生率形成了对比。例如，在美国，超过20%的宫颈癌发生在65岁以上的女性中，而且死亡率在老年女性中要高得多。
模型预测与临床实践之间的差异可能源于老年女性对筛查建议的依从性不足，而模型研究通常假设了依从性，Perkins和Feldman指出。
研究表明，例如，60-64岁的女性进行宫颈癌筛查的可能性不到30-39岁女性的一半。评估筛查退出指南依从性的研究报告称，64-66岁的女性存在严重的筛查不足，只有三分之一的人符合停止筛查的标准。
Perkins和Feldman表示，除非解决筛查不足的问题，否则由于多种原因，65岁以上女性的宫颈癌对着率可能会随着时间推移而继续上升。
专家解释说：“首先，由于子宫切除率低于前几代人，更多女性保留了子宫，因此正在步入老年。”
“其次，在HPV疫苗广泛应用之前出生的女性，以及筛查频率低于前几代人的女性，可能比前几代人有更高的HPV感染率和未被发现的异常，这进一步增加了癌症风险。”
此外，她们补充道，“新数据表明，一部分HPV感染在潜伏期后会重新激活，而重新激活与高级别病变相关。”
是时候更新退出标准了吗？
Kulasingam告诉《医学景观新闻》（Medscape Medical News），目前尚不清楚这项模型研究的直接临床和政策影响。
明尼苏达大学公共卫生学院的Kulasingam说：“这项研究是确定是否存在更有效、更具成本效益、易于实施且能安全地让女性退出宫颈癌筛查的策略的第一步。”
然而，Kulasingam补充说，“越来越多的证据表明，记录女性的筛查历史以确定她是否符合退出筛查的资格是很困难的。”
例如，在美国两个大型医疗系统中，约有69%的患者在电子健康记录中缺乏足够的数据来证明他们在65岁时符合退出宫颈癌筛查对着标准。
Perkins和Feldman也呼应了追踪筛查退出资格的这一问题。
越来越多的数据显示，要求临床医生查阅10-25年的既往记录来确定筛查退出资格是“不可行的”，她们写道。获取历史医疗记录“繁琐、耗时且不予报销”。
Perkins和Feldman表示，模型研究支持的一个解决方案是，所有具有平均风险且保留子宫的女性，在60至65岁之间进行两次HPV检测进行宫颈癌筛查。
这比当前要求临床医生为每位患者回顾电子病历的建议“更实际、更可行”。
而且，这种退出建议将为临床医生和公众提供直接、明确的教育。“这可以解决与缺乏意识和无法执行当前建议相关的问题，”Perkins和Feldman说。
Perkins和Feldman认为，同样重要的是，女性及其医疗服务提供者应了解增加宫颈癌对着风险并需要在65岁后继续筛查的因素。根据指南，这些因素包括：55岁或以后有异常巴氏试验或HPV检测阳性结果；40岁或以后有宫颈癌前病史；免疫抑制，包括HIV感染；实体器官移植；使用具有显著免疫抑制作用的药物；以及任何宫颈癌病史。
USPSTF目前正在修订其宫颈癌筛查指南，并有机会解决退出标准问题。
USPSTF的媒体关系部门未回应《医学景观新闻》就此问题提出的置评请求，但在去年12月发布的指南草案中，USPSTF仍然认为，对于既往筛查充分且结果正常、无高风险的65岁以上女性，继续筛查的益处可能不会超过危害。
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总而言之，尽管指南基于模型预测认为老年女性在充分筛查后风险较低可停止筛查，但真实世界数据对着的挑战和较高的发病率提醒我们，当前的退出策略可能需要进一步审视和优化，以确保真正高风险的老年女性不会被遗漏。
