癌症，尤其是晚期癌症，治疗过程复杂且充满挑战。科学家们一直在探索新的治疗方法，其中诱导癌细胞死亡是核心策略之一。除了传统的细胞凋亡，一种被称为“铁死亡”（Ferroptosis）的细胞死亡方式正受到越来越多的关注，因为它在克服耐药性和增强现有疗法效果方面显示出潜力。
什么是铁死亡？癌症治疗的新焦点
铁死亡是一种独特的细胞死亡形式，其主要特征是细胞内铁的积累和脂质的广泛过氧化。与凋亡不同，铁死亡的发生依赖于氧化应激和代谢过程的失衡。研究发现，通过靶向抑制某些抗氧化防御机制（如SLC7A11和GPX4），可以有效诱导癌细胞发生铁死亡。这为开发新型抗癌药或增强现有靶向药的疗效提供了新的视角。
CCN1：驱动铁死亡的关键蛋白
尽管铁死亡的重要性日益凸显，但其背后的关键代谢过程仍未完全阐明。近期，上海交通大学等研究团队在国际权威期刊《Developmental Cell》上发表了一项重要研究，揭示了一个此前未被充分认识的蛋白——细胞通讯网络因子1（CCN1）——在驱动铁死亡中的关键作用。
研究人员通过多组学筛选方法，发现CCN1不仅仅是一个调节细胞粘附、增殖和凋亡的基质蛋白，它在铁死亡发生时会重新定位到细胞的“能量工厂”——线粒体。
线粒体CCN1与脂肪酸代谢的关联
这项研究最引人注目的发现是，重新定位到线粒体的CCN1能够促进脂肪酸β-氧化（FAO）过程，特别是通过增强ETFA（电子转移黄素蛋白亚单位α）的功能。与传统的FAO途径不同，CCN1-ETFA途径为线粒体活性氧（ROS）的产生提供了额外的底物，从而通过脂质过氧化强力刺激铁死亡的发生。
这一机制的揭示，不仅加深了我们对线粒体在铁死亡中复杂作用的理解，也指出了CCN1作为潜在治疗靶点的可能性。
机理模式图（图源自Developmental Cell）
这项研究对癌症治疗意味着什么？
这项研究的临床意义不容忽视。研究人员在肺癌小鼠模型中发现，高脂饮食可以增强铁死亡的抗癌效果，而这一效果正是依赖于CCN1的存在。进一步的体外和体内实验表明，来源于高甘油三酯血症患者或高CCN1表达患者的肺癌细胞，对诱导铁死亡表现出更高的敏感性。
这意味着，通过调控CCN1或脂肪酸代谢，可能找到增强基于铁死亡的癌症治疗效果的新策略。例如，结合特定的饮食干预或开发靶向CCN1或相关代谢途径的靶向药，有望提高治疗成功率，尤其对于特定分子特征的患者。
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