胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，其隐匿性转移是导致患者生存率低下的重要原因。尽管当前的影像学分期方法在识别早期转移方面存在局限性，但一项前瞻性队列研究探索了一种创新的液体活检技术——通过检测患者血浆和腹腔积液中的突变型KRAS（mKRAS）循环肿瘤DNA（ctDNA），来预测局部胰腺癌患者的转移风险和生存结局。
研究背景与意义
准确的肿瘤分期对于指导胰腺癌的治疗至关重要，特别是对于那些看似处于局部阶段、有望接受根治性手术的患者。然而，传统的影像学手段难以发现微小病灶。虽然CA19-9等肿瘤标志物和分期腹腔镜检查有所帮助，但也存在局限性。因此，亟需一种更灵敏、特异的分子标志物来辅助预后判断。
ctDNA作为一种肿瘤特异性生物标志物，因其易于获取和定量而备受关注。KRAS基因突变在近90%的PDAC肿瘤中存在，且在非恶性组织中罕见，使其成为理想的ctDNA检测靶点。本研究旨在评估基于ddPCR技术检测血浆和腹腔积液中mKRAS ctDNA在局部胰腺癌患者中的诊断和预后价值。
研究方法与患者队列
这项前瞻性队列研究纳入了2018年至2022年间在该中心就诊的785名非转移性胰腺癌患者。所有患者在首次就诊时接受了全面的分期检查，并进行了基线血浆和/或腹腔积液mKRAS ctDNA检测。研究者对患者进行了随访，记录转移性疾病的发生情况和长期生存结局，并比较了不同mKRAS检测结果组之间的差异。
关键研究发现
研究分析了血浆mKRAS队列（743名患者）、腹腔mKRAS队列（419名患者）以及同时接受两项检测的联合队列（377名患者）。中位随访时间为16个月。
1. 血浆mKRAS检测结果：
- 在血浆mKRAS检测的患者中，14%呈阳性。
- 血浆mKRAS阳性患者发生转移性疾病的可能性更高（78% vs. 49%），且更常发生血行转移。
- 血浆mKRAS阳性与更差的总生存期（OS）显著相关（中位OS：13.3个月 vs. 26.9个月，p < 0.001）。
- 多变量分析显示，血浆mKRAS阳性是OS差的独立预测因素（HR 2.24；p < 0.001）。
- 少量重复检测显示，持续阳性预后最差（中位OS 7个月），而基线阴性后转阳性或基线阳性后转阴性的患者预后相似（约15-17个月），均差于持续阴性患者（中位OS 32个月）。
- 血浆mKRAS定量拷贝数与转移和生存期呈负相关，拷贝数越高，预后越差。
表1
表2
图1
表3
表4
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2. 腹腔积液mKRAS检测结果：
- 在腹腔积液mKRAS检测的患者中，29%呈阳性。
- 腹腔mKRAS阳性患者在分期腹腔镜检查中临床阳性可能性更大（53% vs. 12%）。
- 腹腔mKRAS阳性与随访时发生转移性疾病相关（67% vs. 42%），且更有可能发生腹腔转移。
- 腹腔mKRAS阳性患者的OS明显更差（中位OS：20.8个月 vs. 27.9个月，p = 0.008）。
- 多变量分析显示，腹腔mKRAS阳性是OS差的独立预测因素（HR 1.46；p = 0.025）。
- 腹腔mKRAS定量拷贝数同样与转移和生存期相关。
3. 联合检测结果：
- 同时检测血浆和腹腔积液mKRAS的患者被分为四组：双阳性、血浆阳性/腹腔阴性、血浆阴性/腹腔阳性、双阴性。
- 双阳性组患者预后最差（中位OS 10.4个月），其次是血浆阳性/腹腔阴性组（15.4个月），再次是血浆阴性/腹腔阳性组（26.5个月），双阴性组预后最佳（28.4个月）。
- 无论在哪个部位检测到mKRAS阳性，都与更差的预后相关。
- 血浆mKRAS阳性与血行转移更相关，而腹腔mKRAS阳性与腹腔转移更相关。
表5
临床意义与未来展望
这项研究有力地证明，在局部胰腺癌患者中，通过液体活检检测血浆和腹腔积液中的mKRAS ctDNA，能够有效识别出那些具有高转移风险和预后较差的患者。这对于更精准地进行预后判断、指导治疗决策具有重要意义，尤其是在考虑是否进行积极手术治疗时。
对于mKRAS阳性的患者，即使疾病看似局限，也应高度警惕隐匿性转移的可能。这些患者可能需要更长时间的新辅助化疗，并且在接受手术前，应充分告知其术后早期复发和预后较差的风险。未来的研究需要进一步探索ctDNA定量值随时间的变化及其临床意义，以及如何将ctDNA检测正式纳入标准的胰腺癌诊疗流程中。
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尽管本研究存在一些局限性，如回顾性分析部分后续结果、患者多为局部晚期等，但其结果为胰腺癌的精准诊断和治疗提供了新的视角。随着液体活检技术的不断发展，mKRAS ctDNA检测有望成为胰腺癌患者管理中的重要工具。
参考文献：
Leiting JL, Alva-Ruiz R, Yonkus JA, et al. Molecular KRAS ctDNA Predicts Metastases and Survival in Pancreatic Cancer: A Prospective Cohort Study. Ann Surg Oncol. Published online March 11, 2025. doi:10.1245/s10434-025-17036-y
