心脏血管肉瘤是一种罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤，目前可用的治疗手段非常有限。这种疾病既有散发病例，也存在家族遗传倾向，近期研究发现其与胚系POT1基因突变有关。然而，我们对这种肿瘤的基因组特征了解仍然不足。
为了更全面地了解心脏血管肉瘤的基因组图谱，评估胚系遗传易感性的程度，并寻找具有临床意义的、反复出现的基因组变异，研究人员进行了一项深入的基因组分析。研究纳入了11名心脏血管肉瘤患者，其中7名为女性，4名为男性，就诊时的中位年龄为40岁。大多数患者表现出侵袭性的临床病程，随访数据显示，8名患者中有6名因疾病去世。
基因组测序结果显示，在11例病例中有9例（82%）发现了KDR基因变异，包括一些新型的结构变异，其发生率显著高于非心脏血管肉瘤。此外，45.5%的心脏血管肉瘤病例存在POT1基因突变。在5例POT1突变患者中，有3例通过检测正常组织证实为胚系突变，另1例高度怀疑为胚系突变。值得注意的是，在POT1基因野生型的心脏血管肉瘤中，研究人员发现了新型的、反复出现的MED12基因第2外显子突变，这提示了另一种可能驱动心脏血管肉瘤发生的分子机制。
这项研究证实，心脏血管肉瘤具有与非心脏血管肉瘤不同的独特基因组特征。研究结果强调了胚系POT1基因变异在心脏血管肉瘤发生发展中的重要作用，并首次揭示了反复出现的MED12基因变异。发现可靶向的KDR基因变异为治疗这种侵袭性疾病提供了潜在的新途径。鉴于研究中胚系POT1基因突变的高发生率，对于诊断为心脏血管肉瘤的患者，应积极考虑进行胚系基因检测。
心脏血管肉瘤：治疗困境与基因组探索
血管肉瘤是一类起源于内皮细胞的恶性软组织肿瘤，而心脏血管肉瘤是心脏最常见的原发性恶性肿瘤。由于肿瘤位于心脏的关键位置，手术切除或放疗等局部治疗极具挑战性。此外，该疾病容易发生血行播散和早期转移，确诊时往往已是晚期（III期或IV期）。例如，最常见的右心房血管肉瘤常沿血流转移至肺部。因此，心脏血管肉瘤的预后极差，中位总生存期（OS）通常只有短短6个月。
转移性心脏血管肉瘤的治疗主要依赖化疗，如基于阿霉素或紫杉烷的方案。尽管联合化疗方案有所探索，但其优势尚不明确。免疫检查点抑制剂在不同部位血管肉瘤中的疗效研究规模较小，且未专门针对心脏血管肉瘤，仅显示出有限的部分或完全缓解。目前尚不清楚免疫治疗对心脏血管肉瘤是否普遍有效。
基于基因组信息的靶向治疗为心脏血管肉瘤带来了新的希望。在软组织肉瘤中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用可分为两类：一是选择性抑制特定激活的癌基因（如GIST中的KIT/PDGFRA突变）；二是针对没有明确驱动靶点的肉瘤使用多激酶TKI进行更广泛的治疗。例如，多激酶TKI帕唑帕尼已被批准用于标准化疗后进展的软组织肉瘤，并在血管肉瘤中显示出一定的临床益处。然而，通过识别独特的基因依赖性并使用更具特异性的靶向药，已在其他肿瘤类型中显著改善了治疗效果（如ALK阳性肺癌使用ALK抑制剂）。因此，深入了解心脏血管肉瘤的基因组特征，对于开发更有效的靶向治疗至关重要。
尽管基因组信息已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗决策，但心脏血管肉瘤的基因组特征研究相对滞后，此前仅限于零星的病例报告或小样本研究。本研究通过对一组心脏血管肉瘤病例进行基因组分析，揭示了其与非心脏血管肉瘤在生物学上的差异。
研究发现：独特的基因组图谱
研究人员回顾性分析了该机构1988年至2023年间的58例心脏血管肉瘤病例，最终对其中11例具有可用组织样本的病例成功进行了二代测序（NGS）。这些病例的中位年龄为34岁，大多数肿瘤位于右心房。8例有随访信息的患者中，6例接受了化疗，3例接受了免疫治疗（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗），但没有患者接受靶向治疗。结果显示，心脏血管肉瘤的OS显著差于非心脏血管肉瘤。
基因组测序揭示了心脏血管肉瘤中反复出现的基因变异，包括：
- KDR基因：在11例病例中的9例（82%）中发现。
- POT1基因：在11例病例中的5例（45.5%）中发现。
- MED12基因：在11例病例中的5例（45.5%）中发现。
此外，还发现了KMT2D、ARID1A、NOTCH1、NRAS等基因的变异，以及TERT基因的高水平扩增和TP53等肿瘤抑制基因的功能丧失变异。
表1：研究病例的临床和人口统计学特征
图1：所有血管肉瘤的基因组图谱
图2：心脏血管肉瘤病例的基因组图谱
KDR变异：潜在的靶向治疗靶点
在心脏血管肉瘤病例中，最突出的反复出现特征是KDR突变（82%）。KDR基因编码VEGFR2，是血管发育的关键调节因子。研究鉴定出多种KDR非同义变异，包括单核苷酸替换、框内插入和新型结构变异。许多突变发生在负责维持自抑制状态的D7结构域，或影响跨膜结构域的热点区域（如p.T771R）。新型结构变异导致D4-D7结构域缺失，可能使受体无需配体结合即可激活。这些发现与先前报道的血管肉瘤中KDR功能获得性突变一致，但心脏血管肉瘤中的发生率显著更高。
图3：KDR突变总结
尽管本研究中的心脏血管肉瘤患者未接受抗VEGFR靶向治疗，但现有文献表明，存在KDR变异的血管肉瘤患者对TKI类药物（如阿帕替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼）可能产生良好反应。这提示KDR变异为心脏血管肉瘤提供了可行的靶向治疗途径。对于这类罕见且难以手术的肿瘤，靶向药治疗尤为重要。
POT1和TERT：端粒异常与遗传风险
第二常见的反复出现特征是POT1基因变异（45.5%）。POT1是端粒保护复合物的成员，参与调节端粒长度和保护染色体末端。胚系POT1突变与多种恶性肿瘤风险增加相关，形成POT1肿瘤易感综合征（POT1-TPD），心脏血管肉瘤是其核心恶性肿瘤之一。研究中有3例POT1突变被证实为胚系突变，1例高度提示胚系突变。这些患者中有部分在心脏血管肉瘤之前或之后还患有其他肿瘤。
图4：POT1突变总结
图5：POT1突变患者的临床信息
与POT1功能一致，POT1突变的心脏血管肉瘤显示出显著更高的端粒含量。此外，1例病例检测到TERT基因（编码端粒酶逆转录酶）的高水平扩增，TERT的重新激活也能促进端粒延长。这些发现进一步支持了端粒维持机制异常在心脏血管肉瘤发生中的作用。
图6：POT1突变与端粒含量
鉴于胚系POT1突变的高发生率（保守估计为27%），远高于卵巢癌或乳腺癌等已知与胚系突变相关的肿瘤，研究人员强烈建议对诊断为心脏血管肉瘤的患者进行遗传咨询和胚系基因检测，以评估POT1-TPD综合征的风险。虽然POT1失活突变本身难以直接靶向，但POT1缺失可能为合成致死策略提供机会，例如利用PARP抑制剂等靶向DNA损伤修复通路。
MED12变异：POT1野生型的新驱动因素
在没有POT1或TERT变异的病例中，所有病例都发现了MED12基因外显子1或2的热点突变。这些突变似乎与POT1突变在很大程度上相互排斥。MED12编码中介体复合物亚基，参与调节基因转录。MED12外显子1和2的热点变异此前在子宫平滑肌瘤等肿瘤中被报道，但在血管肉瘤中较为罕见。本研究首次揭示了MED12变异在心脏血管肉瘤中的高发生率，并指出其可能代表了与POT1突变不同的另一条肿瘤发生途径。
图7：MED12突变总结
与非心脏血管肉瘤相比，MED12外显子1和2变异在心脏血管肉瘤中显著富集，这进一步强调了心脏血管肉瘤独特的基因组特征。
结论与展望
这项迄今为止最大规模的心脏血管肉瘤基因组研究，清晰地描绘了这种罕见肿瘤的独特分子图谱。研究不仅发现了新型的KDR激活变异，并证实其在心脏血管肉瘤中的高发生率，为开发或应用针对VEGFR2的靶向药提供了坚实依据。同时，研究强调了胚系POT1突变在心脏血管肉瘤中的普遍性，将其与POT1-TPD综合征紧密关联，并强烈建议进行遗传风险评估和基因检测。此外，研究首次报道了反复出现的MED12变异，揭示了心脏血管肉瘤肿瘤发生的另一条重要途径，且该变异与POT1突变具有相互排斥性。
这些发现对于改善心脏血管肉瘤的治疗和管理具有重要意义。通过基因检测识别这些关键驱动基因变异，有助于为患者制定更精准的靶向治疗方案。对于需要获取这些创新性靶向药或仿制药的患者，了解海外购药途径可能是一个重要的选择。同时，基因检测结果也能指导家族成员进行遗传风险筛查。
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参考文献：
Odintsov I, Papke DJ, George S, Padera RF, Hornick JL, Siegmund SE. Genomic Profiling of Cardiac Angiosarcoma Reveals Novel Targetable KDR Variants, Recurrent MED12 Mutations, and a High Burden of Germline POT1 Alterations. Clin Cancer Res. 2025;31(6):1091-1102. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3277
