随着医学的不断进步，靶向治疗已成为晚期乳腺癌，特别是激素受体阳性（HR+）、HER2阴性亚型的重要治疗手段。这类药物通过精准作用于肿瘤生长所需的特定通路，显著提高了患者的生存率。然而，一些针对PI3K/Akt通路的创新靶向药，在发挥抗癌作用的同时，也带来了不容忽视的副作用，其中最常见且棘手的问题之一就是高血糖。
2024年10月，inavolisib获批用于晚期乳腺癌，再次将人们的目光聚焦于PI3K/Akt通路抑制剂引起的高血糖管理挑战。除了inavolisib，已获批的同类药物还包括PI3Kα抑制剂alpelisib（阿培利司）以及相关的Akt抑制剂capivasertib（卡匹瓦塞）。这些药物主要用于既往治疗后疾病进展的晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌患者。值得注意的是，alpelisib和inavolisib特别针对存在PIK3CA突变的肿瘤，而capivasertib则适用于PIK3CA、AKT1或PTEN基因发生更广泛变异的癌症。大约40%的此类乳腺癌与PI3K/Akt通路的异常有关。
为何靶向药会引发高血糖？
PI3K/Akt通路不仅在肿瘤生长中扮演关键角色，它也是胰岛素信号传导的重要环节。当靶向药阻断这一通路时，会干扰正常的胰岛素作用，导致胰岛素抵抗，进而引起血糖水平升高，最终发展为高血糖。
纪念斯隆凯特琳癌症中心的乳腺肿瘤专家Neil Iyengar博士解释说：“这些药物确实会引起显著的高血糖，而且可能很难控制。”
这种常见且有时严重的副作用给临床医生带来了管理上的挑战，甚至让一些肿瘤医生开始重新考虑是否使用这类PI3K/Akt抑制剂。
临床试验中的高血糖数据令人警惕
在临床试验中，许多接受PI3K/Akt抑制剂治疗的患者出现了空腹血糖升高。根据FDA的药物说明书，capivasertib组患者的空腹血糖升高率为37%，alpelisib组约为其两倍，而inavolisib组更是高达85%。
更严重的高血糖（需要干预的）发生率：capivasertib组为18%，所有患者都曾暂停或中断治疗；alpelisib组约为三分之二，其中37%暂停或中断治疗；inavolisib组为34.6%，其中29.2%中断或停止了治疗。
对于癌症患者而言，高血糖不仅仅是一个实验室指标异常，它与更差的临床结局相关，包括住院时间延长、进入重症监护室的几率增加，甚至更高的死亡率。此外，还存在罕见但危及生命的糖尿病酮症酸中毒风险。据报道，alpelisib治疗患者中糖尿病酮症酸中毒发生率为0.7%，capivasertib治疗患者为0.3%。
Iyengar博士表示：“我确实见过alpelisib引起的糖尿病酮症酸中毒。inavolisib也有严重的风险。理论上capivasertib也可能发生。”
鉴于血糖升高及其他严重风险，一些肿瘤医生选择不使用这类抑制剂。Iyengar博士提到，许多同事已经放弃使用这类药物，因为高血糖太难控制，他们会转向完全不同作用机制的药物，例如用于治疗既往接受过治疗的HR+、HER2-疾病的抗体偶联药物sacituzumab govitecan（戈沙妥珠单抗）。
肿瘤医生的负担与管理策略
FDA对这三种药物的说明书都要求在治疗前和治疗期间持续监测空腹血糖和糖化血红蛋白（A1c），并建议在空腹血糖超过特定阈值时暂停治疗（inavolisib和capivasertib为>160 mg/dL，alpelisib为>250 mg/dL）。说明书还推荐使用降糖药物控制血糖，并建议对alpelisib治疗的患者，特别是糖尿病前期或有糖尿病高风险的患者，考虑预先使用二甲双胍。
这意味着，除了治疗癌症，使用这些药物的乳腺肿瘤医生还需要管理严重的高血糖，这可能导致糖尿病。德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的乳腺肿瘤专家Virginia Kaklamani博士指出：“由于这些药物，我们现在需要处理如何管理高血糖和糖尿病，但我们并非调整这些药物的专家。这增加了我们工作的复杂性，患者可能会因此被忽视。”
目前，Kaklamani博士主要使用二甲双胍来管理PI3K/Akt阻滞剂引起的高血糖，但她避免使用较新的降糖药物，如GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂，因为她对这些药物不太熟悉。
Iyengar博士认为，肿瘤医生对二甲双胍比较熟悉，因为它在PI3K/Akt抑制剂引起的高血糖管理方面有最多的数据支持。他补充说：“一旦超出二甲双胍的范畴，大多数肿瘤医生都希望内分泌科医生介入。”
然而，由于全国范围内内分泌科医生短缺，寻求帮助往往很困难。加州大学旧金山分校的肿瘤内分泌专家Zoe Quandt博士也表达了同样的看法，即使在内分泌科更强大的医院，预约等待时间也很长。此外，内分泌科医生也常常不熟悉如何管理癌症治疗引起的高血糖。
这意味着管理高血糖的责任往往落在了乳腺肿瘤医生身上。
一些肿瘤医生正在探索二甲双胍以外的新方法。例如，Iyengar博士倾向于让患者先使用SGLT-2抑制剂canagliflozin（卡格列净），而不是二甲双胍。他认为canagliflozin“非常直接，不像二甲双胍那样复杂”，其作用机制是促使葡萄糖通过尿液排出。
Iyengar博士解释说，二甲双胍需要滴定，且常需高剂量，增加了胃肠道毒性、乳酸性酸中毒和肝酶升高的风险。而canagliflozin则“第一周从100毫克开始，然后增加到300毫克，就可以了，”Iyengar博士说，“根据我的经验，这是管理高血糖更简便的方法。”他承认canagliflozin也有罕见的风险，如福尼尔坏疽，但强调这些警告主要来自患有明显糖尿病而非癌症的患者。
饮食也起着重要作用，西奈山医院的肿瘤内分泌专家Emily Gallagher博士表示。重点不在于减少卡路里，而是从碳水化合物转向脂肪和其他热量来源。由于胰岛素抵抗，碳水化合物产生的葡萄糖无法有效进入细胞，导致血液中葡萄糖积聚，因此减少碳水化合物摄入会有帮助。
Gallagher博士回忆起一位使用alpelisib的患者，尽管服用了药物，血糖仍然很高，但通过与营养师合作降低碳水化合物摄入后，血糖有了显著改善。“饮食是真正改善最明显的部分。她的血糖很快就降下来了，她也得以继续用药，”Gallagher博士说，“通过饮食，高血糖可以很快得到扭转。”
Iyengar博士还强调了积极主动规划的重要性。大多数患者在疾病进展到需要二线PI3K/Akt抑制剂之前，通常会接受一年或更长时间的内分泌治疗——这提供了一个机会。“如果你知道患者有PI3激酶突变，并且你将在二线使用这些药物之一，那么在一线治疗期间，通常至少有1.5-2年的时间，你可以优化他们的A1c和血糖状态，这可以通过生活方式干预来实现，”Iyengar博士说。
“如果他们的A1c无法降下来，那就尽早转诊给内分泌科医生。不要等到开始使用这些药物时才解决问题，”他说。
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