儿童脑肿瘤是导致儿童癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临诸多挑战。尽管手术、放疗和化疗等传统手段取得了一定进展，但许多患儿的预后仍不理想。近年来，免疫治疗在多种实体瘤中展现出巨大潜力，为儿童脑肿瘤的治疗带来了新的希望。深入理解肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是T细胞及其受体（TCR）的特征，对于开发有效的免疫疗法至关重要。
近日，匹兹堡大学的研究团队在国际权威期刊《Science Translational Medicine》上发表了一项重要研究，对近千例儿童脑肿瘤样本的T细胞受体图谱进行了全面解析。该研究旨在通过大规模TCR测序和多组学分析，揭示肿瘤内T细胞的抗原特异性、克隆分布和活化状态，并探索其与患者预后的关系。
研究团队创新性地提出了“T细胞克隆扩增－活化指数（CEI）”，用于定量评估肿瘤内T细胞的激活和扩增程度。他们分析了15种主要儿童脑肿瘤类型中TCR α链（TRA）和β链（TRB）的重排情况，发现不同肿瘤类型之间存在显著的TCR多样性差异。例如，某些类型（如DIPG）表现出独特的TCR谱。
更重要的是，研究发现CEI值与患者的整体预后显著相关。高CEI值通常预示着T细胞对肿瘤抗原产生了有效的免疫应答和克隆扩增，与较好的生存期相关；而低CEI值可能提示免疫抑制或T细胞活性不足，预示不良预后。多变量分析进一步证实，CEI是一个独立的预后预测因子。
TCR多样性及基因重排模式分析。图中展示了不同脑肿瘤类型中TRA和TRB链的V–J配对情况，通过Shannon熵和均匀性指标，直观展现了各类肿瘤中TCR多样性的分布及克隆扩增现象。
研究者还通过分析TCR CDR3序列的同源性，识别出跨患者共享的TCR相似性群体。结合患者的HLA分型数据，他们构建了TCR–HLA抗原预测模型，从中筛选出一批潜在的肿瘤抗原，包括已知的肿瘤-睾丸抗原（如PRAME）以及新发现的抗原（如ZNF560、SMC1B等）。
TCR相似性群体及HLA分布。展示了通过聚类分析筛选出的多个TCR相似性群体，并结合HLA分型数据，直观呈现了不同群体中常见TRBV片段和HLA亚型的分布，为后续抗原预测提供了依据。
体外功能实验验证了这些候选抗原的免疫原性，证明它们能够有效激活T细胞，诱导细胞因子分泌并介导对靶细胞的杀伤，这为开发针对这些抗原的免疫治疗或疫苗提供了重要的实验依据。
候选抗原筛选与功能验证。 包括火山图、桑基图和功能实验数据图，显示了候选抗原在肿瘤中的表达变化、预测与不同HLA结合的情况，以及在体外T细胞激活实验中引发的免疫反应。
单细胞分析进一步揭示，肿瘤内的克隆扩增主要发生在具有抗肿瘤活性的效应/记忆型CD8+ T细胞亚群中，而未扩增的T细胞多处于初始或休眠状态。
这项研究系统地描绘了儿童脑肿瘤的T细胞受体图谱，为理解肿瘤免疫微环境、预测患者预后提供了新的分子标志物（CEI），并识别出潜在的肿瘤抗原靶点。这些发现为未来儿童脑肿瘤的精准免疫治疗策略、新型靶向药和疫苗的开发奠定了坚实的基础。
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尽管仍需更多研究来克服肿瘤异质性等挑战，但这项工作无疑为儿童脑肿瘤的免疫治疗和靶向药研发指明了新的方向，带来了新的希望。
