免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，彻底改变了包括肺癌、黑色素瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。这些药物通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，带来了前所未有的生存希望。然而，这种强大的免疫激活作用并非没有代价，它可能打破机体的免疫耐受平衡，引发一系列免疫相关不良事件（irAEs）。在所有irAEs中，风湿性irAEs（Rheumatic irAEs），如关节炎、肌痛和肌炎等，因其临床表现的慢性与非特异性，常常被低估或误诊。对于正在接受或计划接受免疫治疗的癌症患者及其家属而言，了解这些潜在的副作用、高风险药物以及发病时间至关重要。本文将基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的真实世界数据，深度解析ICIs，特别是纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）引发风湿性irAEs的风险信号、发病特征及临床管理要点，旨在帮助患者实现早期识别、精准干预，确保抗肿瘤疗效的同时最大限度保障用药安全。
免疫检查点抑制剂如何工作？理解irAEs的根源
免疫检查点抑制剂是现代肿瘤免疫治疗的基石。它们主要通过靶向程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等“免疫刹车”分子来发挥作用。正常情况下，这些分子会抑制T细胞的活性，防止免疫系统过度攻击自身组织。
ICIs的作用机制就是解除这些“刹车”，从而激活T细胞，使其能够识别并清除癌细胞。然而，当T细胞被非特异性激活后，它们不仅攻击癌细胞，也可能错误地攻击正常组织，从而导致irAEs。这些不良事件可以发生在身体的任何器官，包括内分泌系统（垂体炎）、心脏（心肌炎）、肺部（肺炎）和消化道（结肠炎）。而风湿性irAEs则特指影响关节、肌肉和结缔组织的免疫反应。
什么是风湿性irAEs？症状与传统风湿病的区别
风湿性irAEs是一组由ICIs诱导的、类似于传统风湿性疾病的症状群。由于其临床表现常呈慢性、非特异性，在真实世界中的发生率可能高于临床试验报道的数据。
风湿性irAEs的常见症状包括：
- 关节炎（Arthritis）： 表现为关节疼痛、肿胀和僵硬，尤其常见于手、膝盖和肩部。
- 肌痛（Myalgia）： 广泛的肌肉疼痛和不适。
- 肌炎（Myositis）： 肌肉炎症，严重时可能导致肌肉无力，甚至影响呼吸和吞咽。
- 风湿性多肌痛（Polymyalgia Rheumatica）： 主要表现为肩部和髋部的疼痛和僵硬。
研究表明，ICIs通过阻断T细胞表面的抑制受体，激活自身反应性CD4+T细胞及CD8+T细胞，进而浸润并攻击关节滑膜、肌肉等组织，释放大量促炎细胞因子，形成类似于传统免疫介导的风湿性疾病（IMRD）的炎症微环境。虽然症状相似，但风湿性irAEs与传统的自身免疫性风湿病在机制上仍有差异。然而，由于缺乏针对ICIs特有机制的干预手段，目前的临床处理多借鉴传统风湿病的治疗策略，通常涉及使用糖皮质激素或免疫抑制剂。
真实世界数据揭示：ICIs引发风湿性irAEs的风险信号
这项基于FAERS数据库（美国FDA不良事件报告系统）的研究，回顾了2011年至2025年3月期间全球范围内与13种已上市ICIs相关的风湿性irAEs报告，总计筛选出2643份有效报告。FAERS数据代表了真实世界中患者用药后的反馈，对于识别罕见或晚发的不良事件具有重要价值。
1. 哪些ICIs药物风险信号最强？
研究采用四种药物警戒中常用的信号检测方法（ROR、PRR、BCPNN、EBGM）进行分析。结果证实，以下6种ICIs与风湿性irAEs存在显著的信号关联（至少获得2个阳性信号）：
- 纳武利尤单抗（Nivolumab）
- 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
- 西米普利单抗（Cemiplimab）
- 多塔利单抗（Dostarlimab）
- 阿维鲁单抗（Avelumab）
- 瑞拉利单抗（Relatlimab）
在报告频次上，报告风湿性irAEs数量最多的药物是PD-1抑制剂：纳武利尤单抗（报告占比高达42.41%）和帕博利珠单抗（报告占比为35.04%）。这一结果与其在全球临床应用中的广泛性和高关注度相吻合。虽然报告数量高不直接等同于发生率最高（可能存在报告偏倚），但它明确提示了临床医生和患者在使用这些主流PD-1抑制剂时，需要对风湿性症状保持高度警惕。
表1 ICIs药物种类及上市时间
表2 MedDRA中与风湿性irAEs相关的PT
表5 ICIs相关风湿性irAEs信号检测结果
2. 哪些癌症类型患者需要重点警惕？
研究分析了出现风湿性irAEs的患者的疾病诊断，发现信号贡献度较高的适应症主要集中在以下几类实体瘤：
- 呼吸系统肿瘤（肺癌）： 31.94%
- 皮肤肿瘤（黑色素瘤）： 27.31%
- 消化系统肿瘤： 14.62%
- 生殖系统肿瘤： 6.21%
这一结果可反映ICIs相关风湿性irAEs的主要适应证，表明其发生可能与特定肿瘤类型的抗原表达谱、患者的遗传背景（如人类白细胞抗原，HLA）以及宿主基线免疫状态有关。对于正在接受ICIs治疗的肺癌和黑色素瘤患者，尤其需要加强风湿免疫症状的监测。
表4 ICIs相关风湿性irAEs报告基本情况（部分）
风险时间窗口：风湿性irAEs的高发期与持续性
对于患者和临床医生来说，了解不良事件的发生时间至关重要，这有助于制定合理的监测计划。
1. 早期高风险期：用药后120天内
研究结果显示，ICIs相关风湿性irAEs的平均发生时间为125.82天（约4个月）。在有明确发病时间记录的819份报告中，近70%（69.72%）的不良事件发生于用药后的120天内。这表明治疗开始后的前四个月是风湿性irAEs的“早期高风险期”。
- 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的平均发生时间分别为132.18天和133.22天，与总体平均值接近。
- 度伐利尤单抗（Durvalumab）的平均发生时间较早，为57.83天。
- 瑞拉利单抗（Relatlimab）的平均发生时间更早，仅为16.50天。
因此，在ICIs治疗的初期，患者需要对关节疼痛、肌肉僵硬等症状保持高度警惕，并及时向医生反馈。
图3 ICIs相关风湿性irAEs临床结局分布（发病时间）
2. 晚期发病机制的警示
尽管大部分事件发生在早期，但研究强调了风湿性irAEs的发作时间跨度很广，可以从首次用药后数周延伸至停药后数年。这种较大的时间跨度可能反映了不同的免疫学触发机制：
- 早期事件： 可能与患者体内预存的、处于亚临床状态的自身反应性T细胞被ICIs迅速激活有关。
- 晚期事件： 则可能涉及更为复杂的“抗原扩散”机制，即初始抗肿瘤免疫反应破坏肿瘤细胞后释放新的自身抗原，从而逐步诱发针对新抗原的二次免疫攻击。
这种发病的不可预测性对临床医生提出了更严峻的挑战，要求在ICIs治疗全程乃至停药后相当长一段时间内，需对风湿免疫相关症状保持高度警惕。
临床结局与管理挑战：严重性与预后
风湿性irAEs的严重程度不容忽视。在有明确结局记录的2433份报告中，虽然大多数症状可以通过治疗控制，但仍有部分患者出现了严重后果：
- 死亡率： 6.45%（157/2433）的患者死亡。
- 需住院治疗： 31.98%（778/2433）的患者需要住院治疗。
- 残疾： 5.55%的患者发生残疾。
这些数据提醒我们，虽然风湿性irAEs通常不如心肌炎或肺炎等irAEs致命，但其导致的残疾和住院率仍然很高，严重影响患者的生活质量和后续治疗。
表6 ICIs相关风湿性irAEs的临床结局［n（%）］
1. 风险因素分析：年龄和性别
本研究发现，风湿性irAEs的报告年龄集中于45~74岁，且报告病例以男性居多。尽管传统自身免疫疾病中女性易感性更高，但ICIs相关irAEs中男性报告较多，这可能与接受ICIs治疗的总体人群中男性占比较大有关，需要进一步的前瞻性研究来明确性别在风湿性irAEs发生中的确切作用。
2. 积极信号：irAEs可能预示更好的疗效
值得注意的是，多项研究提示，发生风湿性irAEs的患者往往具有更佳的肿瘤治疗应答和癌症临床结局。这可能意味着驱动irAEs和抗肿瘤效应的免疫通路存在重叠。对于患者而言，如果出现轻度的风湿性症状，在及时处理的同时，也可能是一个积极的信号，表明免疫系统正在被有效激活，正在对肿瘤产生强烈的免疫反应。
早期识别与个体化管理策略
鉴于风湿性irAEs的发生时间跨度大、临床表现非特异性且后果严重，临床管理的核心在于早期识别和个体化干预。
1. 临床监测与预警
对于所有接受ICIs治疗的患者，应常规监测风湿免疫相关症状。患者应主动报告任何新出现的或加重的关节疼痛、肌肉僵硬、无力或肿胀。特别是针对肺癌、黑色素瘤等高风险肿瘤类型患者，以及具有潜在自身免疫疾病史的患者，应加强监测频率。
未来，应积极探索预测风湿性irAEs发生的生物标志物（如自身抗体、HLA、抗核抗体、外周血免疫细胞亚群等），以实现高危患者的早期预警和个体化管理，保障抗肿瘤疗效的同时，最大限度降低irAEs发生风险。
2. 治疗原则与跨学科协作
目前，风湿性irAEs的治疗主要遵循irAEs管理指南，强调肿瘤科医生与风湿免疫科医生的跨学科协作：
- 轻度（1级）： 可继续ICIs治疗，并使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或局部治疗。
- 中度（2级）： 暂停ICIs治疗，使用中等剂量的糖皮质激素（如泼尼松）。
- 重度（3级）及以上： 永久停用ICIs，使用大剂量糖皮质激素，并可能需要加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。
及时、准确的干预对于防止症状恶化至关重要。患者不应自行停药或调整剂量，必须在专业医生指导下进行。
MedFind 提示：安全用药与海外药物获取渠道
免疫检查点抑制剂是现代癌症治疗的基石，但其复杂的副作用管理需要专业的指导。对于需要使用纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等创新免疫治疗药物的患者，确保药物来源的可靠性和用药过程中的专业支持至关重要。
我们理解患者在治疗过程中面临的挑战，包括对副作用的恐惧和对前沿药物获取的渴望。MedFind致力于提供专业的药物信息解读和全球药物获取服务。如果您对ICIs的副作用管理有任何疑问，或需要获取最新的治疗方案和用药指导，可以通过我们的AI 辅助问诊服务进行咨询，获取专业的第二意见。
此外，由于部分ICIs药物（如某些联合用药方案中的新药）可能尚未在中国大陆上市或价格昂贵，许多患者选择通过国际渠道获取。MedFind 提供安全、合规的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够及时获得所需的救命药。
我们建议所有患者在使用ICIs前，务必与肿瘤科医生和风湿免疫科医生密切合作，制定个性化的风险管理和监测计划，以最大化治疗效果，同时将风湿性irAEs的风险降至最低。了解更多关于免疫治疗药物的疗效数据、价格解析和海外用药选择，请访问我们的信息平台。
图1 数据检索流程图
表3 ICIs与风湿性irAEs关联性评估的计算公式和信号检测标准[7]
图2 ICIs相关风湿性irAEs年报告例数
