引言：肿瘤免疫治疗的新篇章
肿瘤免疫治疗已成为现代癌症治疗中备受瞩目的领域。以PD-1、CTLA-4、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法在多种癌症中取得了显著成效。然而，ICI疗法主要在于“解除刹车”，维持已有的抗肿瘤免疫活性。
与之不同，刺激性免疫治疗靶点，如CD40，则旨在“踩油门”，直接激活免疫反应的早期阶段。CD40因其在抗原呈递过程中的关键作用而备受关注。最新研究表明，CD40激动剂不仅能直接激活树突状细胞（DC）、B细胞等免疫“指挥官”，还能重塑肿瘤微环境（TME），甚至有望将对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”转化为敏感的“热肿瘤”。CD40激动剂作为一类新型靶向药，正在癌症免疫治疗中展现出巨大的潜力。
一、CD40/CD40L的表达与作用
为了实现强大而特异的免疫反应，固有免疫和适应性免疫系统需要协同工作。CD40/CD40L系统是介导这一协调的关键分子对。CD40（TNFRSF5）是一种跨膜蛋白，主要表达在抗原呈递细胞（APC）如B细胞和DC细胞表面，也存在于血小板、髓系细胞以及某些非造血细胞和肿瘤细胞上。CD40的配体是CD154（CD40L），主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞等造血系统细胞上。
CD40是连接固有免疫和适应性免疫的重要桥梁。CD40信号传导是单核细胞成熟为M1型巨噬细胞和DC细胞的重要驱动因素。CD40与DC细胞结合后，能促进细胞因子和趋化因子的产生，增强共刺激分子的表达，并促进抗原的交叉呈递，从而更有效地激活T细胞。
CD40L也能激活B细胞，促进其生存、增殖、分化为浆细胞，并增强抗体类别转换。活化的B细胞和DC细胞通过释放IL-6、IL-12p70、IFNγ、CXCL10和TNFα等免疫刺激性细胞因子，进一步支持免疫应答。
二、CD40/CD40L信号通路解析
CD40信号传导需要受体的精确聚集和三聚体化，这通常由其同源配体CD40L的三聚体结构诱导。这种结构要求使得单价或二价的激动剂效率较低。
CD40结合配体后，会招募TNF受体相关因子（TRAFs）和NFκB激活剂-1（Act1），从而激活多种下游信号通路，如JAK/Stat3、MKK/p38/ERK1/2、NFκB、JNK和PI3K等。这些通路的激活最终调控免疫细胞的功能和命运。
三、CD40/CD40L与肿瘤免疫的关联
CD40/CD40L系统在协调固有、细胞和体液免疫反应方面的能力，使其成为抗肿瘤免疫研究的热点。CD40激活的DC细胞已被用于癌症疫苗治疗。
CD40信号的一个重要作用是诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型转变。M1型巨噬细胞与良好的抗肿瘤免疫反应相关，而M2型则驱动癌症进展和转移。改善肿瘤内M2/M1的平衡，可以通过促进细胞毒性T细胞浸润和激活来增强抗肿瘤免疫。这在胰腺癌和胶质母细胞瘤等模型中得到了证实。
尽管CD40广泛表达，但肿瘤细胞对膜结合CD40L诱导的杀伤似乎更敏感。抗CD40抗体如Lucatumumab和dacetuzumab对B细胞恶性肿瘤显示出一定的临床效果，这可能与抗体介导的巨噬细胞吞噬和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）有关。此外，CD40结合后，肿瘤细胞可能表现出DNA损伤、分泌促血管生成因子（如VEGF、IL-8）以及衰老相关分泌表型（SASP）。
四、CD40激动剂的药物开发现状与挑战
基于CD40在抗肿瘤免疫中的关键作用，多种诱导CD40信号的策略正在探索中，主要包括基于激动剂抗体的方法。目前，有多种激动性人抗CD40抗体处于临床开发阶段，包括IgG1、IgG2、IgG突变抗体以及双特异性抗体。
一些代表性的CD40激动剂及其临床研究进展如下：
- Selicrelumab (CP-870893, RO7009789)：一种完全人IgG2抗体，不依赖Fc结构域交联激活CD40。在胰腺导管腺癌（PDAC）的新辅助治疗中显示出良好的耐受性和令人鼓舞的1年OS率，并诱导了TME的积极调节，包括T细胞浸润增加、巨噬细胞极化等。
- CDX-1140：人IgG2单克隆抗体，激活机制独立于FcR交联。与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联用在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出良好的安全性，并在既往对PD-1/L1治疗耐药的患者中观察到临床益处（稳定疾病）。
- APX005M：人源化IgG1单克隆抗体，通过Fc结构域突变增强与FcγRIIb结合，促进CD40交联和ADCC。与化疗（nab-紫杉醇和吉西他滨）联合用于转移性胰腺癌的II期研究未显著改善OS，但与更显著的肿瘤内免疫细胞浸润相关。在抗PD-1治疗进展后的转移性黑色素瘤患者中，与纳武单抗（nivolumab）联用显示出15%的客观反应率（ORR）。
- Mitazalimab (ADC-1013, JNJ-64457107)：人IgG1单克隆抗体，设计为依赖FcγR方式结合CD40。在晚期实体瘤患者的I期研究中显示出可控的安全性。
- 2141-V11：完全人IgG1抗体，是selicrelumab的Fc优化版本，增强了与FcγRIIB的结合。在皮肤转移的实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性迹象。局部膀胱内给药在非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）中进行安全性探索。与免疫毒素联合用于复发性胶质母细胞瘤的肿瘤内给药也显示出早期疗效迹象。
- SEA-CD40：全人源非岩藻糖基化IgG1单克隆抗体，增强与FcγRIIIa结合。单药治疗在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中抗肿瘤作用较小。与化疗和帕博利珠单抗联合用于转移性PDAC患者显示出客观反应。
- LVGN7409：IgG突变重组单克隆抗体，工程化Fc片段选择性结合FcγRIIB。以FcγRIIB交联依赖方式激活CD40。单药静脉注射在较低剂量下耐受性良好。
- RO7300490：针对CD40和成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新型双特异性抗体，旨在肿瘤局部激活CD40，减少全身毒性。正在晚期实体瘤患者中评估其疗效。
- ABBV-428：另一种双特异性抗体，通过与肿瘤抗原间皮素相互作用实现CD40的局部激活。在晚期实体瘤患者中单药治疗显示出较低的临床活性，可能与肿瘤细胞间皮素低表达有关。
尽管CD40激动剂展现出巨大的潜力，但20年来有限的临床成功也提示需要探索新的方法。目前临床疗效有限可能与抗体的结构和功能特性有关，例如许多抗体只有两个靶结合位点，不足以有效刺激TNFRSF。然而，CD40信号通路具有广泛的靶向性，与免疫检查点抑制剂、化疗等其他药物和疗法联合应用可能产生更好的效果。
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结语
增强抗肿瘤免疫应答是肿瘤学最有前景的进展之一，而CD40等TNFRSF成员是其中的重要靶点。尽管CD40激动剂的临床开发面临挑战，但随着对信号机制的深入理解和新一代激动剂分子的设计，相信未来会有更多令人鼓舞的临床数据出现，提高治疗效果，并为更多癌症患者拓宽治疗选择，包括通过靶向药代购等方式获取这些创新疗法。
