在肿瘤精准治疗时代，基因检测已成为制定抗癌策略不可或缺的一环。众多基因变异中，NTRK融合因其跨癌种的治疗潜力而备受关注。NTRK基因家族（NTRK1、NTRK2、NTRK3）编码TRK蛋白，这些蛋白在正常细胞中参与神经发育。然而，当NTRK基因与其他基因发生融合时，会产生异常的TRK融合蛋白，这些蛋白持续激活下游信号通路，驱动癌细胞的无限增殖和生存。
图1. TRK蛋白与神经营养因子结合，激活下游信号放大和传导
NTRK融合突变虽然在常见的癌症类型如肺癌、结直肠癌中的发生率相对较低（低于1%），但它是一种“广谱”的驱动基因突变，意味着它可能发生在身体的任何部位。更重要的是，在一些罕见肿瘤中，如婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌、涎腺乳腺样分泌癌等，NTRK融合的发生率可能高达75%以上。正因如此，包括NCCN在内的多个权威临床指南已将NTRK融合检测推荐用于多种实体瘤，如肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等。
图2. NTRK融合在成人和儿童肿瘤中的分布和频率
检测NTRK融合的方法多种多样，包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。其中，IHC和FISH因其较高的灵敏度、特异性、较短的检测周期和相对较低的成本，常被用作初步筛查或辅助验证手段。表1总结了不同检测方法的特点。
表1 NTRK融合检测方法的主要特点
pan-TRK IHC检测：一种高效的筛查工具
在众多检测方法中，pan-TRK IHC（泛TRK免疫组织化学）检测因其能够检测到TRKA、TRKB和TRKC三种TRK蛋白的表达，被广泛应用于NTRK融合突变的初步筛查。ESMO NTRK检测指南推荐，对于已知NTRK融合发生率较低但患者基数大的常见肿瘤，可以使用pan-TRK IHC作为富集阳性突变患者的有效手段；对于NTRK融合发生率高的罕见肿瘤，即使常规进行NGS检测，pan-TRK IHC也可作为蛋白层面的验证，以积累更多数据。
目前，临床上常用的pan-TRK抗体是EPR17341，它能识别TRKA、TRKB和TRKC蛋白C端的保守序列。研究表明，使用EPR17341抗体进行pan-TRK IHC检测，在经NGS验证的样本中显示出较高的敏感性（95.2%）和特异性（100%），阳性预测值和阴性预测值也表现良好。
pan-TRK IHC染色判读要点与挑战
pan-TRK IHC染色结果的判读需要仔细评估肿瘤细胞内细胞质、细胞膜、细胞核等亚细胞组份的着色情况、染色细胞的百分比以及染色强度。然而，染色阳性并不一定意味着存在NTRK基因融合。在神经或神经内分泌起源的肿瘤中，野生型TRK蛋白的表达非常普遍，可能导致假阳性结果。因此，在这些肿瘤类型中，pan-TRK IHC的判读需要格外谨慎，并可能需要其他方法（如FISH或NGS）进行确认。
不同的NTRK融合伴侣基因可能导致pan-TRK染色呈现不同的模式，例如ETV6-NTRK3融合可能表现为弱到中度的细胞核和细胞质染色，而LMNA-NTRK1融合可能显示强的胞质和核周染色。了解这些染色模式有助于病理医生进行更准确的判读。
图3. Pan-TRK免疫组织化学染色
(图片来源:上海阿克曼病理；抗体克隆号:EPR17341)
尽管pan-TRK IHC具有成本低、易于开展等优势，但在判读标准化、不同肿瘤类型的特异性判读以及与NGS等方法的验证方面仍需更多的数据积累。表2和表3提供了pan-TRK染色判读的一些要点和需要排除假阳性的特殊情况。
表2 NTRK融合突变高发的罕见实体瘤pan-TRK的染色判读
表3 IHC染色判读特殊情况需要排除假阳性
（pan-TRK蛋白表达但无NTRK基因融合）
为何NTRK融合检测如此重要？
识别NTRK融合突变至关重要，因为针对这一靶点的TRK抑制剂已在临床上取得了显著疗效，无论肿瘤来源如何，许多患者都能实现不同程度的肿瘤缓解，且药物安全性和耐受性良好。第一代TRK抑制剂已在国内上市，同时也有多款在研药物展现出 promising 的数据。
对于潜在携带NTRK融合的患者而言，准确的基因检测是开启靶向治疗大门的钥匙。pan-TRK IHC作为一种便捷高效的初筛方法，值得临床医生和患者关注，应尽可能做到“应检尽检”。
一旦检测到NTRK融合突变，患者可以考虑使用针对性的TRK抑制剂靶向药。获取这些海外靶向药、抗癌药或仿制药，可以通过专业的海外购药平台进行咨询和代购。面对复杂的检测报告和治疗选择，患者和家属往往需要专业的指导。除了咨询医生，您还可以尝试使用AI问诊服务，获取初步的药物信息和诊疗建议。了解更多关于NTRK融合、pan-TRK IHC检测、TRK抑制剂以及其他抗癌药物和诊疗指南的信息，可以访问MedFind的抗癌资讯平台。
总而言之，随着精准医疗的发展，对NTRK融合等驱动基因突变的全面检测，特别是合理应用pan-TRK IHC等筛查手段，对于帮助更多癌症患者找到有效的靶向药治疗方案具有重要意义。
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