尽管程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂已成为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）二线治疗的重要选择，但临床实践中发现，并非所有患者都能从中获得持久的生存益处。这凸显了寻找可靠的预测性生物标志物的重要性，以便更精准地筛选出最适合接受免疫治疗的患者。
替雷利珠单抗（Tislelizumab，商品名：百泽安®，TEVIMBRA®）是一款由百济神州自主研发的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，专门靶向PD-1受体。其独特设计旨在最大限度地减少与巨噬细胞上Fcγ受体的结合，从而更有效地激活患者自身的免疫系统，帮助其识别并清除肿瘤细胞。
目前，替雷利珠单抗已在全球多个国家和地区获得批准，用于治疗包括胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）等多种恶性肿瘤。值得一提的是，它是首个获得美国和欧盟双重认证的中国原研PD-(L)1单抗，并在海外获批治疗非小细胞肺癌，展现了其国际认可度。
III期RATIONALE-302临床研究（NCT03430843）为替雷利珠单抗在晚期ESCC中的应用提供了关键数据。该研究纳入了512例一线全身治疗后疾病进展的晚期或转移性ESCC患者，随机分组接受替雷利珠单抗或化疗（紫杉醇、伊立替康或多西他赛）。研究结果显示，替雷利珠单抗组的中位总生存期（OS）为8.6个月，显著优于化疗组的6.3个月。尽管中位无进展生存期（PFS）数值上略低于化疗组（1.6个月 vs 2.1个月），但在6个月和12个月的PFS率上，替雷利珠单抗组显示出明显优势（6个月：21.7% vs 14.9%；12个月：12.7% vs 1.9%）。
为了进一步优化免疫治疗的患者选择，由沈琳教授领衔的研究团队对RATIONALE-302试验进行了重要的生物标志物分析，相关成果发表在国际知名期刊JCO上。这项分析旨在深入探索能够预测替雷利珠单抗疗效的潜在生物标志物。
NOTCH1突变：预测替雷利珠单抗疗效的新型关键标志物
这项生物标志物分析取得了令人振奋的发现，揭示了NOTCH1基因突变在预测替雷利珠单抗疗效方面的强大潜力：
1. NOTCH1突变的预测价值
- 显著延长生存期：研究发现，在接受替雷利珠单抗治疗的ESCC患者中，携带NOTCH1突变的患者表现出显著更长的生存期。这部分患者的中位总生存期（mOS）高达18.4个月，而接受化疗的NOTCH1突变患者mOS仅为5.3个月，风险比（HR）为0.35，表明死亡风险大幅降低。统计分析显示，NOTCH1突变与治疗方式之间存在显著的交互作用（交互作用P=0.0372），强有力地支持NOTCH1突变是替雷利珠单抗疗效的预测性生物标志物。
- 独立于PD-L1和TMB：更重要的是，NOTCH1突变的预测价值似乎独立于PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）这两个已知的免疫治疗生物标志物。即使在PD-L1表达较低（<1%）或TMB较低的患者群体中，携带NOTCH1突变依然与替雷利珠单抗带来的生存获益显著相关。这提示NOTCH1突变可能作为一个独立的、有价值的生物标志物，弥补了PD-L1和TMB在预测免疫治疗反应方面的不足。
- 跨癌种验证：为了进一步确认NOTCH1突变的预测潜力，研究人员在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的一个独立的泛癌种队列中进行了验证分析。结果显示，在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，携带NOTCH1突变的患者总生存期同样显著优于NOTCH1野生型患者（HR=0.66，P=0.04）。这一跨癌种的验证为NOTCH1突变作为免疫治疗生物标志物的广泛应用潜力提供了支持。
2. 肿瘤微环境（TME）机制探索
研究深入探索了NOTCH1突变与肿瘤微环境的关联，揭示了其增强免疫治疗疗效的潜在机制：
- 促进免疫激活：基因表达谱分析显示，NOTCH1突变与I型干扰素（IFN-I）和Toll样受体（TLR）信号通路的激活显著相关。同时，在NOTCH1突变肿瘤中，B细胞、中性粒细胞和M2型巨噬细胞等免疫抑制性细胞的浸润减少。这些发现提示NOTCH1突变可能通过重塑肿瘤微环境，使其更倾向于一个活跃的、促炎症的状态，从而更有利于免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用。
- 小鼠模型验证：为了在体内验证这些机制，研究人员构建了Notch1基因敲除的ESCC小鼠模型。在这些模型中，抗PD-1治疗能够显著抑制肿瘤生长。进一步的肿瘤微环境分析发现，与对照组相比，Notch1敲除肿瘤的微环境中，具有杀伤作用的CD8+ T细胞比例升高，而免疫抑制性的中性粒细胞和M2型巨噬细胞减少。这与临床样本的观察结果高度一致，为NOTCH1突变通过调节免疫微环境增强抗PD-1疗效提供了有力的机制证据。
3. 转录组预测标志物
研究还探索了基于转录组数据的预测标志物：
- 正向预测标志物：I型干扰素（IFN-I）和TLR信号通路的高表达与替雷利珠单抗治疗后患者总生存期的改善显著相关（HR分别为0.55和0.53），提示这些通路可以作为预测免疫治疗反应的潜在正向标志物。
- 负向预测标志物：相反，与B细胞和中性粒细胞相关的基因特征与患者较差的免疫治疗反应相关，暗示这些细胞亚群可能在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。
4. 联合生物标志物的临床潜力
研究还探索了将NOTCH1突变与其他已知生物标志物联合应用的潜力：
- NOTCH1突变联合PD-L1高表达：联合分析显示，将NOTCH1突变与PD-L1高表达（CPS≥1）结合，可以进一步优化患者分层，更精准地识别出对替雷利珠单抗治疗具有更高获益潜力的患者群体（交互作用P=0.00486）。这提示联合生物标志物策略可能在临床实践中更有效地指导治疗决策。
临床意义：为ESCC精准免疫治疗提供新视角
这项研究的发现对于ESCC的临床治疗具有重要意义：
- 指导精准治疗：研究结果强有力地支持NOTCH1突变可以作为替雷利珠单抗疗效的一个独立的预测性生物标志物，尤其对于那些PD-L1表达较低或TMB较低的ESCC患者，检测NOTCH1突变可能为临床医生提供重要的治疗决策依据，帮助患者选择最有可能获益的治疗方案。
- 检测可行性高：NOTCH1基因突变的检测技术，如二代测序（NGS），已经相对成熟且易于在临床实践中推广应用，使得这一发现能够快速转化为临床实践。
- 提示联合治疗方向：研究揭示了NOTCH1突变与免疫微环境的密切关系，提示靶向NOTCH通路可能具有增强免疫治疗效果的潜力，为未来开发新型联合治疗策略提供了重要的理论基础。
对于需要获取替雷利珠单抗等海外靶向药或仿制药的患者，可以考虑通过专业的海外购药平台获取。同时，了解自身的基因突变状态（如NOTCH1、PD-L1等）对于选择合适的治疗方案至关重要。患者可以通过AI问诊服务初步了解药物信息和治疗方向，并在专业医生指导下做出最终决策。此外，获取最新的药物信息、临床研究进展和诊疗指南等抗癌资讯也能帮助患者更好地管理疾病。
研究局限性与未来方向
尽管本研究取得了重要进展，但也存在一定的局限性：
- 回顾性分析：本研究是一项回顾性生物标志物分析，其结论需要在未来的前瞻性随机临床试验中得到进一步的验证，以确认其在更大范围和不同人群中的预测价值。
- 样本量限制：尽管总体样本量较大，但在一些基于特定生物标志物（如TMB）的亚组分析中，由于样本量不足，部分结果未能达到统计学显著性，需要更多数据支持。
- 突变异质性：研究未能详细区分NOTCH1突变的具体类型（例如，是功能获得性突变还是功能丧失性突变）及其对免疫微环境和治疗反应的具体影响，未来需要更精细的分析。
基于本研究的发现，未来的研究方向应包括：
- 开展前瞻性临床试验，进一步验证NOTCH1突变在预测抗PD-1治疗疗效方面的价值，并探索其在临床实践中的应用流程。
- 深入探索NOTCH通路抑制剂与免疫治疗的协同作用，为开发更有效的联合治疗方案提供依据。
- 结合多组学数据（如单细胞测序、蛋白质组学等），更全面地解析NOTCH1突变如何动态调控肿瘤微环境，以及这种调控如何影响免疫治疗的反应。
结论
这项由沈琳教授团队完成的重要研究表明，NOTCH1突变是晚期或转移性ESCC患者从抗PD-1治疗（特别是替雷利珠单抗）中获益的一个关键预测性生物标志物。其预测价值独立于PD-L1和TMB，并且与肿瘤微环境的免疫激活密切相关。这些发现为ESCC的个体化免疫治疗提供了新的策略和方向，并为未来探索基于NOTCH通路的联合治疗奠定了基础。这一研究成果无疑为ESCC的精准治疗领域带来了新的曙光。
原始出处：
Lu Z, Du W, Jiao X, Wang Y, Shi J, Shi Y, Shu Y, Niu Z, Hara H, Wu J, Hsu CH, Van Cutsem E, Brock MV, Zhang Z, Ding N, Zhang Y, Shen Z, Shen L. NOTCH1 Mutation and Survival Analysis of Tislelizumab in Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Biomarker Analysis From the Randomized, Phase III, RATIONALE-302 Trial. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2401818. doi: 10.1200/JCO-24-01818
