引言：芳香烃受体（AHR）的“逆袭”之路
长久以来，芳香烃受体（AHR）在科学界背负着“毒物受体”的恶名。自1976年首次被发现能与剧毒污染物二噁英（TCDD）特异性结合以来，AHR因介导环境毒素的致癌、致畸作用而备受警惕，在药物研发领域几乎无人问津。
然而，随着基础研究的深入，科学家们逐渐揭示了AHR鲜为人知的另一面：它不仅是环境毒素的感受器，更是连接免疫系统、肠道菌群代谢、膳食营养与疾病机制的核心调控枢纽。特别是在免疫调控方面的关键作用被发现后，AHR的形象发生了颠覆性转变。2016年，首个靶向AHR的激活剂Tapinarof获批用于治疗银屑病，标志着这一靶点正式从“毒理噩梦”逆袭成为“免疫治疗新星”，为自身免疫病和癌症等多种疾病的治疗带来了新的曙光。
AHR的结构与信号通路：一个复杂的调控网络
AHR是一个依赖配体激活的转录因子，其结构包含多个重要区域：负责DNA结合的bHLH结构域、两个PAS结构域（PAS-A和PAS-B）以及转录激活结构域（TAD）。PAS-B区域包含一个配体结合口袋，当激动剂结合时，会诱导AHR发生构象变化，暴露核定位信号，促使其进入细胞核。
进入细胞核后，AHR会与ARNT蛋白形成异二聚体，并结合到特定DNA序列上，从而调控靶基因的表达。这些靶基因涉及广泛，包括异生物质代谢酶、细胞因子（如IL-10、IL-21）以及参与细胞代谢的关键酶。
AHR的配体多种多样，既包括二噁英等外源性环境污染物，也包括色氨酸衍生物、微生物代谢物等内源性分子。AHR的信号通路也分为经典和非经典途径，这种多样性使得细胞能够灵活响应各种刺激，适应复杂的细胞环境。
AHR在免疫调控中的关键作用
AHR在维持免疫稳态和调控免疫细胞分化中发挥着至关重要的作用。它通过代谢、转录、表观遗传等多种机制，精妙地平衡免疫激活与抑制。
免疫稳态的维护
AHR通过影响树突状细胞（DCs）的功能和维持肠道上皮细胞的完整性来维护免疫稳态。激活的DCs在AHR调控下，能够诱导IL-10和IL-22的表达，促进调节性T细胞（Treg）的分化，同时抑制促炎性T细胞（TH17），从而减轻炎症反应，如结肠炎。此外，肠道共生菌代谢色氨酸产生的AHR配体，能激活AHR，增强肠道抗菌肽的表达，有助于维持肠道微生物群的平衡。
免疫细胞分化的调控
AHR对多种免疫细胞的分化和功能具有调控作用：
- 树突状细胞（DCs）：AHR激活能下调DCs表面的MHC II类分子和共刺激分子，减少促炎因子分泌，并诱导IDO酶产生色氨酸代谢产物，促进Treg分化，抑制自身免疫反应。
- T淋巴细胞：AHR信号通路能影响T细胞的分化方向，例如，在特定配体作用下，AHR可以促进Foxp3+ Treg或TH17细胞的分化，从而影响自身免疫疾病的进程。
- 先天性淋巴细胞（ILCs）：AHR对于肠道ILC3细胞的存活和功能至关重要，通过促进IL-22分泌等方式，协助机体抵抗病原体感染。
靶向AHR的药物开发：从自身免疫病到癌症
基于AHR在免疫调控中的重要作用，靶向AHR的药物开发正成为新的热点。
自身免疫疾病治疗
Tapinarof是首个获批的AHR激动剂，由Dermavant Sciences开发，于2022年获得FDA批准用于治疗成人斑块状银屑病。临床试验显示，Tapinarof局部用药对银屑病有显著疗效，且停药后仍能维持较长时间的疾病控制。其作用机制包括诱导皮肤屏障成分表达和抑制T细胞促炎因子分泌。
除了Tapinarof，还有其他靶向AHR的药物正在开发中，用于治疗炎症性疾病，如DMVT-506（用于IBD、哮喘、慢阻肺）以及靛玉红衍生物和Galileo Biosystems开发的AHR调节剂（用于过敏性皮炎、炎症和自身免疫病）。礼来公司也已布局AHR激动剂领域。
癌症治疗
与自身免疫病不同，在癌症治疗中，研究者们正在探索使用AHR拮抗剂来增强抗肿瘤免疫反应。目前，已有多个AHR拮抗剂进入临床评估阶段。
BAY2416964是一种旨在抑制AHR的小分子，正在进行I期临床试验（NCT04069026），评估其在晚期癌症患者中的安全性和耐受性。此外，BAY2416964还与PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab联合用于治疗晚期实体瘤，包括头颈部癌症、肺癌等（NCT04999202）。
另一个AHR拮抗剂IK-175（Ikena Oncology）也在早期临床试验中评估其作为单一药物或与PD-1抗体Nivolumab联合用于晚期或转移性实体瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。这些研究旨在通过抑制AHR来解除其对免疫系统的抑制作用，从而增强免疫疗法的效果。
此外，还有多项临床试验正在探索通过调节内源性或膳食性AHR配体（如补充l-色氨酸、菊粉）来治疗乳糜泻、阻塞性睡眠呼吸暂停相关高血压、慢性肾病等疾病。
对于癌症患者而言，了解这些前沿的靶向治疗和免疫治疗进展至关重要。如果您正在寻找海外已上市或处于临床阶段的靶向药、抗癌药或其高质量仿制药，可以考虑通过专业的海外靶向药代购服务进行咨询和获取。同时，面对复杂的病情和治疗方案，AI问诊服务可以提供初步的辅助信息和建议，而药物信息和诊疗指南则能帮助您更全面地了解疾病和治疗选择。
结语：AHR靶点治疗的未来展望
芳香烃受体（AHR）从一个被误解的“毒物受体”转变为一个极具潜力的治疗靶点，是基础研究推动临床突破的生动例证。首个AHR靶向药物的成功上市，开启了免疫代谢治疗的新篇章。随着对AHR复杂调控网络的深入理解，未来有望开发出更多针对AHR的创新疗法，为自身免疫病、肿瘤、感染性疾病等多种重大疾病患者带来新的治疗选择和希望。
参考资料：
1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.
