近年来，癌症治疗领域取得了长足进步，尤其是免疫治疗，通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，为无数患者带来了新的希望。然而，单一免疫检查点抑制剂在部分晚期癌症患者中疗效有限，如何进一步提升其抗肿瘤活性，成为医学界持续探索的重点。与此同时，冷冻消融等局部肿瘤消融技术因其能够诱导肿瘤抗原释放，从而激活全身免疫反应的潜力，被视为与免疫治疗协同增效的理想伴侣。
创新疗法：多重肿瘤内免疫治疗（MITI）方案揭秘
为了填补现有研究空白，一项名为Abscopal 5001的II期临床试验（NCT04713371）应运而生，旨在评估一种创新的多重肿瘤内免疫治疗（MITI）方案的安全性与有效性。该方案巧妙结合了多项治疗手段：
- 冷冻消融： 在CT引导下精准摧毁肿瘤细胞，释放大量肿瘤相关抗原，发挥“肿瘤疫苗”效应。
- 肿瘤内注射RPT-01-5001： 一种复合制剂，包含低剂量免疫检查点抑制剂与环磷酰胺。其中，低剂量免疫检查点抑制剂旨在解除肿瘤微环境的免疫抑制，而微量环磷酰胺则有助于减少调节性T细胞，进一步优化免疫环境。
- 全身免疫增强： 患者在治疗前3-5天口服低剂量环磷酰胺，并在四周内每日皮下注射GM-CSF，以促进树突状细胞活化，增强全身抗肿瘤免疫应答。
这种多管齐下的策略，旨在局部放大免疫反应，并引发系统性免疫效应，从而实现对远端转移灶的“异位效应”（abscopal effect）。
晚期转移性实体瘤患者的生存新希望
该研究共纳入12例既往标准治疗失败的转移性实体瘤患者，涵盖了多种癌症类型，包括4例前列腺癌、2例肉瘤，以及乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、舌癌、肾癌和骶骨脊索瘤各1例。治疗周期为四周，最多可重复三周期，评估标准采用国际肿瘤免疫治疗统一标准iRECIST。
研究结果令人鼓舞：
- 安全性良好： 所有患者均安全完成治疗，手术过程耐受性高，多数不良事件为1-2级，仅少数（15%）出现3级延迟性冷冻术并发症。
- 疾病控制率高： 1例患者达到完全缓解（iCR，7.7%），4例部分缓解（iPR，30.8%），5例疾病稳定（iSD，38.5%），总疾病控制率高达77%。值得注意的是，部分患者影像学与病理学结果存在差异，提示实际疗效可能被低估。
- 显著的“异位效应”： 注射部位肿瘤响应率为69%，而远端转移灶显示消退的比例达31%。其中，一例肉瘤患者的肺转移完全消退，一例膀胱癌患者的肺肝转移病灶经活检证实完全消失，充分验证了该机制的临床意义。
- 延长患者生存期： 中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI 1.8-23.1个月），中位总生存期（OS）更是达到了20.9个月（95%CI 9.1-22.8个月），这对于标准治疗失败的晚期癌症患者而言，无疑是巨大的生存优势。
图：1例转移性纤维肉瘤患者经MITI成功治疗的病例报告
图：生存分析
多重机制协同，突破免疫治疗耐药瓶颈
研究者指出，MITI方案的成功在于其多重机制的协同作用。冷冻消融作为“肿瘤疫苗”，释放抗原；RPT-01-5001中的免疫检查点抑制剂和环磷酰胺共同解除免疫抑制；而GM-CSF则促进树突状细胞成熟，提高抗原呈递效率。三者珠联璧合，不仅显著提升了免疫激活的强度和范围，更成功诱导了远端肿瘤的消退，为突破传统免疫治疗的耐药难题提供了新的思路。
这项研究评估了MITI在多种转移性实体瘤中的应用潜力，证实了其良好的安全性和可观的疾病控制率及生存优势。对于那些正在寻找新治疗方案的晚期癌症患者，MITI无疑提供了一个充满希望的选择。未来，随着更大规模临床试验的开展和生物标志物的筛选，有望更精准地识别受益患者，进一步优化治疗方案。
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