在癌症治疗领域，对肿瘤微环境调控机制的深入探索，正不断推动精准医学迈向新的高度。近期，由南京医科大学附属无锡人民医院毛文君教授、复旦大学附属中山医院汤步富教授与南方医科大学珠江医院罗鹏教授团队共同在《Advanced Genetics》杂志上发表了一篇题为《表观遗传修饰与免疫代谢的对话》（Delving into the Dialogue Between Epigenetic Modifications and Immunometabolism in Cancer）的重磅研究。该研究系统阐述了肿瘤免疫代谢与表观遗传修饰之间错综复杂的相互作用，并强调了它们在重塑肿瘤微环境、影响免疫治疗响应中的关键作用。文章还展望了单细胞组学、空间组学和人工智能等前沿技术在机制解析与靶点发现中的广阔应用前景，为肿瘤机制研究和临床转化提供了重要的理论基础和技术参考。
肿瘤免疫代谢与表观遗传修饰的“对话”
研究指出，肿瘤免疫代谢与表观遗传修饰之间存在着精密的双向调控网络。这种“对话”共同塑造了肿瘤微环境，为肿瘤生物学研究带来了全新的视角。在肿瘤微环境中，营养物质的缺乏和代谢副产物的积累会驱动免疫细胞发生代谢重编程。其中，代谢产物作为重要的表观遗传调控因子，能够直接调节免疫相关基因的表达，进而影响免疫细胞的活化、分化及功能状态。反之，表观修饰也能调控代谢通路，形成一个动态的反馈循环。
关键调控轴与免疫细胞功能
文章详细阐述了多个代谢–表观遗传双向调控轴在免疫细胞功能调控中的核心作用。例如：
- 乙酰辅酶A：驱动组蛋白乙酰化，影响基因表达。
- S-腺苷基甲硫氨酸（SAM）：介导甲基化，对免疫细胞表型至关重要。
- 乳酸：可诱导组蛋白乳酰化，参与巨噬细胞的M2极化，从而影响肿瘤的免疫抑制环境。
这些机制共同影响着巨噬细胞的活化和极化，以及T细胞的抗肿瘤免疫功能。例如，甲硫氨酸剥夺和酸中毒会降低T细胞中SAM水平和组蛋白甲基化，从而削弱抗肿瘤免疫。
图1：表观遗传修饰在肿瘤免疫代谢中的作用
前沿技术助力机制解析与靶点发现
面对肿瘤微环境的细胞复杂性、动态相互作用和时空异质性带来的巨大挑战，单细胞测序、空间组学与人工智能等新兴技术成为破解难题的利器。
- 单细胞技术：如单细胞RNA测序（snRNA-seq）可解析免疫细胞亚群和状态，单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）用于定位染色质开放性和调控元件，纵向单细胞分析则能追踪T细胞发育轨迹与耗竭路径。
- 空间组学：空间代谢组学实现代谢物的定量定位与异质性分析，空间转录组学构建组织原位表达图谱，并常与单细胞RNA测序整合以揭示细胞与微环境的相互作用。
- 人工智能（AI）：通过融合多组学数据，支持疾病亚型预测、预后建模和关键通路挖掘。
这些技术的整合应用，将为研究肿瘤免疫代谢与表观遗传修饰之间的相互作用提供更广阔的研究路径，加速生物标志物与治疗靶点的发现。
图2：新兴技术揭示癌症中表观遗传修饰与免疫代谢的串扰
展望未来：靶向干预与免疫治疗新途径
该研究强调，肿瘤免疫代谢与表观遗传的交互不仅是调控肿瘤微环境的重要机制，也为免疫治疗抵抗和耐受的形成提供了新的解释。尽管当前研究仍面临机制因果不明、肿瘤异质性及治疗脱靶效应和耐药等关键挑战，但随着多组学与人工智能的不断发展，研究人员有望更精确地解析代谢–表观遗传的因果网络，为靶向干预和肿瘤免疫治疗开辟新的途径。
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参考文献：
Xiaowen Xie, Weici Liu, Pengpeng Zhang, Peng Luo, Bufu Tang, Wenjun Mao. Advanced Genetics, Delving Into the Dialogue between Epigenetic Modifications and Immunometabolism in Cancer. DOI:10.1002/ggn2.202500034
