晚期胰腺导管腺癌治疗新进展：Eryaspase联合化疗效果如何？
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性的肿瘤，其治疗面临巨大挑战。对于一线治疗失败的晚期胰腺癌患者，二线治疗的选择至关重要。近日，一项备受关注的III期临床试验TRYBECA-1（NCT03665441）在《临床肿瘤学杂志》上公布了其研究结果，旨在评估将eryaspase（商品名：Graspa）加入二线化疗方案，能否改善晚期胰腺导管腺癌患者的治疗效果。然而，研究结果显示，与单纯化疗相比，eryaspase联合化疗并未能显著改善患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）。本文将深入解读这项研究的详细数据、作用机制、临床意义及对未来胰腺癌治疗的启示，帮助患者及其家属更全面地了解当前的治疗现状和潜在选择。
什么是胰腺导管腺癌（PDAC）？
胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，约占所有胰腺癌的90%。它以其高度侵袭性、早期转移和对常规治疗抵抗性强而闻名。由于早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，错过了手术切除的最佳时机。即使经过手术，复发率也较高。因此，对于晚期PDAC患者，化疗、靶向治疗和免疫治疗等系统性治疗是主要的治疗手段。然而，由于肿瘤微环境的复杂性、癌细胞的异质性以及对现有药物的耐药性，晚期PDAC的预后仍然不佳，亟需新的、更有效的治疗策略。
Eryaspase（Graspa）的作用机制解析
Eryaspase（Graspa）是一种创新的抗癌药物，其核心活性成分是左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）。这种酶被封装在红细胞中，形成一种“红细胞封装的左旋门冬酰胺酶”。其作用机制基于肿瘤细胞对门冬酰胺（asparagine）的依赖性。许多癌细胞，特别是某些类型的白血病细胞和部分实体瘤细胞，由于自身合成门冬酰胺的能力受损，需要从外部环境中获取门冬酰胺才能生存和增殖。左旋门冬酰胺酶能够水解血液中的门冬酰胺，将其分解为门冬氨酸和氨，从而耗竭肿瘤细胞赖以生存的门冬酰胺。这种“饥饿疗法”旨在选择性地抑制癌细胞的生长，而对正常细胞的影响相对较小，因为正常细胞通常能够自行合成门冬酰胺。
TRYBECA-1 临床试验设计与患者入组标准
TRYBECA-1是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估eryaspase联合二线化疗在晚期胰腺导管腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了18岁及以上、经组织学确诊为不可切除的III期或IV期PDAC患者。所有患者均需在一线治疗后出现疾病进展，并根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶，ECOG体力状态评分需在0至1分之间。患者被随机分为两组，比例为1:1：一组接受单纯化疗，另一组接受eryaspase联合化疗。eryaspase以100 U/kg的剂量静脉注射，每4周周期的第1天和第15天给药。
化疗方案由研究者根据患者之前的一线治疗情况选择，包括以下几种：
- 吉西他滨（gemcitabine）1000 mg/m²联合静脉注射纳米紫杉醇（nab-paclitaxel）125 mg/m²，在第1、8、15天给药。
- 伊立替康（irinotecan）180 mg/m²静脉注射，联合5-氟尿嘧啶（5-fluoroaucil）2400 mg/m²（46小时输注，含400 mg/m²推注）以及亚叶酸（leucovorin）400 mg/m²（即FOLFIRI方案）。
- 静脉注射纳米脂质体伊立替康70 mg/m²，联合5-氟尿嘧啶2400 mg/m²（46小时输注）以及静脉注射亚叶酸400 mg/m²。
研究的主要终点是意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。
核心疗效数据解读：OS、PFS、ORR、DCR、DOR
TRYBECA-1试验的疗效数据显示，eryaspase联合化疗组与单纯化疗组在主要终点总生存期（OS）上未能达到统计学显著性差异。
- 总生存期（OS）：eryaspase组的中位OS为7.5个月（95% CI, 6.5-8.3），而单纯化疗组为6.7个月（95% CI, 5.4-7.5）。尽管数值上有所改善，但风险比（HR）为0.92（95% CI, 0.76-1.11; P = .374），未达到预设的统计学显著性。在接受伊立替康（irinotecan）类治疗的亚组中，eryaspase联合伊立替康类治疗组的中位OS为8.0个月（95% CI, 6.2-8.9），单纯伊立替康类治疗组为5.7个月（95% CI, 4.3-7.8），风险比为0.81（95% CI, 0.60-1.09），同样未达到统计学显著性。
- 无进展生存期（PFS）：研究者评估的eryaspase组中位PFS为3.7个月（95% CI, 3.4-4.1），对照组为3.4个月（95% CI, 2.0-3.7），风险比为0.88（95% CI, 0.73-1.07; P = .196），同样未达到统计学显著性。独立影像学评估（IR-assessed）的PFS结果相似。
- 客观缓解率（ORR）：eryaspase组的ORR为16.1%（95% CI, 11.8%-21.2%），对照组为12.5%（95% CI, 8.7%-17.1%），优势比（OR）为1.35（95% CI, 0.81-2.24），未达到统计学显著性。
- 疾病控制率（DCR）：eryaspase组的DCR为57.6%（95% CI, 51.3%-63.8%），对照组为49.0%（95% CI, 42.8%-55.3%），P值为.047，显示出统计学意义上的改善。
- 缓解持续时间（DOR）：两组的中位DOR数值相似，eryaspase组为5.7个月（95% CI, 3.9-7.4），单纯化疗组为5.8个月（95% CI, 2.8-7.4）。
总体而言，尽管在疾病控制率上观察到统计学显著性改善，但在主要终点总生存期以及无进展生存期和客观缓解率上，eryaspase的加入并未带来统计学意义上的显著获益。
安全性与不良反应分析
在安全性方面，两组患者几乎都经历了治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。最常见的TEAEs包括乏力（eryaspase组75.4% vs 对照组70.7%）、腹泻（55.6% vs 45.5%）、贫血（51.6% vs 40.7%）和中性粒细胞减少（44.4% vs 39.4%）。
最常见的3级或4级TEAEs包括中性粒细胞减少（25.4% vs 20.3%）、乏力（16.9% vs 13.8%）和贫血（17.3% vs 12.2%）。
两组患者因TEAEs导致剂量减少的比例分别为39.5%和38.6%，因TEAEs导致治疗中断的比例分别为18.5%和16.7%。
致命性TEAEs的发生率在eryaspase组为5.6%，对照组为3.7%。其中，被认为与研究治疗相关的致命性TEAEs发生率分别为1.6%和0.8%。
研究者指出，eryaspase的加入并未显著增加化疗的毒性，这表明其安全性可控。然而，未能显著改善疗效是该研究的主要局限。
临床意义与未来展望
TRYBECA-1试验的结果无疑给晚期胰腺导管腺癌的治疗带来了新的思考。尽管eryaspase的加入在数值上显示出一些改善，但在主要终点总生存期上未能达到统计学显著性，这意味着其未能成为晚期PDAC二线治疗的标准选择。
这项研究的共同研究者，来自法国维勒瑞夫保罗布鲁斯医院的Pascal Hammel博士指出：“TRYBECA-1未能达到主要终点（OS），尽管eryaspase联合化疗在数值上有所改善。eryaspase的加入并未影响化疗的毒性。总的来说，我们迫切需要通过更具创新性的疗法，深入了解PDAC失调的代谢和肿瘤微环境。”
这项研究也为二线化疗方案的有效性提供了新的证据，其中一些组合方案可能在未来的临床试验中作为对照组或基础方案。对于胰腺癌这种复杂且预后不佳的癌症，探索新的治疗靶点、联合治疗策略以及个体化治疗方案仍然是未来的重要方向。例如，针对肿瘤微环境的干预、免疫治疗的进一步探索以及新型靶向药物的开发，都可能为患者带来新的希望。了解更多胰腺癌治疗方案及药物信息，您可以访问MedFind的药物信息与治疗方案解读专区。
胰腺癌患者的治疗选择与海外用药考量
面对晚期胰腺癌的治疗挑战，患者和家属常常需要寻求多种治疗途径。目前，晚期胰腺癌的二线治疗方案通常包括基于吉西他滨、伊立替康或氟尿嘧啶的化疗方案，具体选择会根据患者的一线治疗史、身体状况和肿瘤特征来决定。由于胰腺癌的复杂性，标准化治疗效果有限，许多患者会考虑探索国际前沿的治疗方案和新药。
在某些情况下，一些尚未在中国上市但已在其他国家获批的新药或创新疗法，可能为患者提供额外的治疗选择。对于寻求海外抗癌药物的患者，MedFind提供抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能及时获取所需药物。此外，在治疗决策过程中，患者还可以利用MedFind的AI辅助问诊服务，获取个性化的专业建议，更好地理解病情和治疗方案。
尽管TRYBECA-1试验的结果未达预期，但每一次临床研究的尝试都为我们提供了宝贵的数据和经验，推动着医学的进步。我们期待未来能有更多突破性的研究成果，为胰腺癌患者带来更有效的治疗方案和更长的生存希望。
