对于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，当第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后出现疾病进展，后续治疗选择往往有限。然而，一项名为HARMONi的全球III期临床研究带来了令人振奋的消息：新型双特异性抗体Ivonescimab（艾伏尼塞单抗）在这一群体中展现出显著的临床益处，有望成为新的治疗选择。
在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，加州大学洛杉矶分校健康中心的Jonathan Goldman博士公布了HARMONi研究的最新结果。研究表明，与单纯化疗相比，Ivonescimab联合化疗能将疾病进展或死亡的风险降低48%，风险比（HR）为0.52（95% CI，0.41-0.66；P < .001）。尽管总生存期（OS）数据尚未达到统计学显著性，但已呈现出积极趋势。
背景：EGFR突变肺癌的治疗挑战
Goldman博士解释说，尽管第三代EGFR TKIs显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，但获得性耐药是常见问题，使得铂类化疗之外的后续治疗方案非常有限。他指出：“对于晚期EGFR突变NSCLC患者，在复发或难治性阶段存在巨大的未满足临床需求，后续管理选择仍然受限。”
为了解决这一难题，Ivonescimab作为一种首创的PD-1和VEGF双靶点双特异性抗体应运而生。这种独特的双重作用机制旨在克服EGFR TKI治疗失败后出现的耐药模式。Goldman博士进一步阐述，双靶点抗体的作用可能不同于两种单靶点抗体的联合使用，它可能对同时过表达PD-1和VEGF的肿瘤细胞或微环境具有更高的特异性，从而在最大化肿瘤效应的同时，最小化全身副作用，提升治疗指数。
HARMONi研究设计与患者群体
HARMONi研究共纳入了438名患者，其中273名来自中国，165名（38%）来自北美和欧洲。患者被随机分为两组，分别接受Ivonescimab（20 mg/kg）或安慰剂，联合标准化疗方案（培美曲塞500 mg/m²和卡铂），每3周一个周期，共四个周期，随后进行维持治疗。维持治疗阶段，患者继续接受培美曲塞联合Ivonescimab或培美曲塞联合安慰剂，每3周一次。研究对是否存在脑转移和地域进行了分层。
研究人群在两组间平衡良好，中位年龄为62岁，两组均有约24.7%的患者在入组时伴有脑转移。约60%的患者携带EGFR外显子19缺失，35%为L858R突变，5%为非典型突变。
显著的PFS获益与OS趋势
研究的主要疗效终点是独立影像学评估的中位无进展生存期（PFS）。结果显示，Ivonescimab治疗组的中位PFS为6.8个月，而对照组为4.4个月。Goldman博士强调：“在6个月和12个月的节点，Ivonescimab组无进展的患者比例均高出近20%。”具体而言，6个月PFS率在Ivonescimab组为54.0%，对照组为34.7%；12个月PFS率分别为25.4%和8.3%。
值得注意的是，PFS获益在所有预设亚组中均保持一致，尤其在伴有脑转移的患者中疗效显著，风险比达到0.34（95% CI，0.20-0.57）。Goldman博士解释，VEGF阻断可能通过调节肿瘤内压力，改善药物向中枢神经系统（CNS）的递送，从而解释了其对脑转移的潜在益处。
在最终分析中，中位随访时间为29.7个月，Ivonescimab组的中位OS为16.8个月，安慰剂组为14.0个月（HR，0.79；95% CI，0.62-1.01；P = .0570），虽然未达到预设的统计学显著性阈值，但趋势积极。
安全性与耐受性分析
Goldman博士报告称，Ivonescimab组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为50.0%，对照组为42.2%。最常见的TRAEs包括实验室异常、恶心和食欲下降。他指出：“低毒性率给我留下了深刻印象；很难区分哪些患者接受了安慰剂，哪些接受了活性药物。”
与VEGF相关的TRAEs主要表现为可逆性高血压和蛋白尿，其中≥3级VEGF阻断相关TRAEs在Ivonescimab组为7.3%，对照组为3.2%。≥3级出血事件在Ivonescimab组为0.9%，对照组为0%。导致死亡的TRAEs在Ivonescimab组（1.8%）略低于对照组（2.3%）。
临床意义与未来展望
HARMONi研究的结果使Ivonescimab有望成为EGFR TKI治疗后非小细胞肺癌患者的一种潜在新治疗选择。Goldman博士指出，尽管监管机构将如何解读混合的疗效信号尚待观察，但“低严重副作用率可能是这些患者在选择治疗方案时的重要考量”。
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