Firmonertinib在EGFR PACC突变非小细胞肺癌中展现卓越疗效与脑转移治疗潜力

对于EGFR PACC突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，新的治疗方案始终是他们关注的焦点。近日，一项来自II期FURTHER试验（FURMO-002; NCT05364073）PACC队列的更新数据显示，高中枢神经系统（CNS）渗透性EGFR抑制剂Firmonertinib（呋莫替尼，Ivesa；曾用名furmonertinib）在广泛的EGFR PACC突变NSCLC患者中展现出显著的抗肿瘤活性，包括令人鼓舞的CNS响应。

Firmonertinib的临床疗效：FURTHER II期试验数据

在为期16.5个月（95% CI, 14.6-16.6）的中位随访期间，每日一次240 mg剂量的Firmonertinib（n = 22）在初治PACC队列患者中取得了81.8%（95% CI, 59.7%-94.8%）的最佳客观缓解率（ORR），确认客观缓解率（cORR）为68.2%（95% CI, 45.1%-86.1%）。疾病稳定（SD）率为31.8%，未观察到完全缓解（CR）或疾病进展（PD）。中位缓解持续时间（DOR）为14.6个月，疾病控制率（DCR）高达100%（95% CI, 84.6%-100%），中位无进展生存期（PFS）为16.0个月（95% CI, 11.0-未达到[NR]）。

每日一次160 mg剂量的Firmonertinib（n = 23）也显示出积极疗效，最佳ORR为52.2%（95% CI, 30.6%-73.2%），cORR为43.5%（95% CI, 23.2%-65.5%）。CR、部分缓解（PR）、SD和PD率分别为4.3%、39.1%、47.8%和8.7%。中位DOR未达到，DCR为91.3%（95% CI, 72.0%-98.9%），中位PFS为11.1个月（95% CI, 6.6-NR）。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科助理教授Xiuning Le博士及其同事在数据海报中指出：“Firmonertinib在广泛的EGFR PACC突变NSCLC患者中持续显示出有前景的抗肿瘤活性。观察到令人鼓舞的CNS抗肿瘤活性，包括CNS完全缓解……且Firmonertinib在两个剂量水平下均表现出可接受且可管理的安全性。”

为何需要新疗法：EGFR PACC突变与未满足的需求

EGFR PACC突变涵盖了外显子18至20中约70种不同的错义突变。这些突变可以以单一或复合形式存在，通过缩小药物结合口袋来影响酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的结合，类似于外显子20插入突变。此外，早期CNS扩散在这一患者群体中也十分常见，凸显了对新治疗方案的巨大未满足医疗需求。

Firmonertinib是一种口服、高CNS渗透性的EGFR抑制剂，对包括PACC在内的多种EGFR突变具有广泛的活性和选择性。该药物已在中国获批，用于治疗表达经典和T790M EGFR突变的NSCLC患者，剂量为每日一次80 mg。

来自Ib期FAVOUR试验（NCT04858958）的结果为FURTHER试验提供了概念验证，显示了Firmonertinib在EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。在初治患者（n = 28）中，cORR为78.6%（95% CI, 59.05%-91.70%），中位DOR为15.2个月（95% CI, 8.74-24.84）。在既往接受治疗的患者中，Firmonertinib在160 mg（n = 26）和240 mg（n = 26）剂量下均显示出抗肿瘤活性；相应的cORR分别为38.5%（95% CI, 20.23%-59.43%）和46.2%（95% CI, 26.59%-66.63%）。此外，Firmonertinib耐受性良好，未观察到新的安全信号，其安全性与中国批准剂量相似。

FURTHER试验设计与患者特征

FURTHER试验是一项全球性剂量递增/扩展研究，在10个国家的40个中心进行。研究纳入了局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，包括HER2外显子20插入突变或EGFR激活突变。PACC队列（队列4）专门针对携带EGFR PACC突变的患者。允许入组无症状脑转移但未接受过放疗的患者。总共有60名患者被随机分配接受每日160 mg或240 mg的Firmonertinib治疗。肿瘤评估每6周进行一次，治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。

该研究的主要终点是盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR，关键次要终点包括DOR、CNS ORR、PFS和OS。

初治PACC队列患者的人口统计学特征在160 mg（n = 25）和240 mg（n = 22）组之间大致平衡。中位年龄均为67岁左右。大多数患者为亚洲人（80.0%；77.3%），其次是白人患者。基线时，160 mg组有28.0%的患者存在脑转移，240 mg组有31.8%的患者存在脑转移。

不同突变类型下的疗效差异

在广泛的EGFR PACC突变中观察到确认的部分缓解（PR）。对于常见的PACC突变，包括G719X和S768I，160 mg剂量下的cORR为41.2%（n = 7/17），240 mg剂量下为72.2%（13/18）。对于不常见的PACC突变，包括E709X或V774M，160 mg和240 mg剂量下的cORR均为50%（n = 3/6和n = 2/4）。

按突变类型评估，单一EGFR PACC突变的cORR在160 mg剂量下为25%（n = 3/12），在240 mg剂量下为60%（n = 6/10）。对于复合EGFR PACC突变，cORR在160 mg剂量下为63.6%（n = 7/11），在240 mg剂量下为75%（n = 9/12）。

中枢神经系统活性与ctDNA响应

在可评估的CNS人群中，Firmonertinib同样展现出抗肿瘤活性。在160 mg剂量组（n = 9），确认ORR为55.6%（95% CI, 21.2%–86.3%），包括44.4%的CR率和11.1%的PR率。DCR为88.9%（95% CI, 51.8%-99.7%）。在240 mg剂量组（n = 8），确认ORR为37.5%（95% CI, 8.5%–75.5%），包括37.5%的CR率。DCR为87.5%（95% CI, 47.3%-99.7%）。

在初治CNS人群（n = 14）中，结合两个剂量水平，确认ORR为42.9%（95% CI, 17.7%-71.1%），包括35.7%的CR率和7.1%的PR率。DCR为85.7%（95% CI, 57.2%-98.2%）。

初治PACC队列中观察到快速的循环肿瘤DNA（ctDNA）分子响应，定义为EGFR PACC ctDNA清除。在可评估ctDNA结果的患者中，160 mg队列的ctDNA响应率为79%（n = 11/14），240 mg队列为82%（n = 9/11）。

Firmonertinib的安全性概况

在初治PACC队列的两个剂量水平（n = 60）中，Firmonertinib均表现出可接受且可管理的安全性。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）在160 mg队列（n = 31）中发生率为90.3%，在240 mg队列（n = 29）中为96.6%。3级或更高级别的TRAEs分别报告为25.8%和20.7%。未观察到4-5级TRAEs。治疗相关严重不良事件（SAEs）分别发生率为6.5%和3.4%。

因TRAEs导致的剂量中断、剂量减少和治疗中止率均在可控范围内，且240 mg组未出现因TRAEs导致的治疗中止。

展望未来：Firmonertinib的后续研究

这些数据支持继续将Firmonertinib作为EGFR PACC突变NSCLC患者的一线治疗方案进行研究。目前，一项随机、全球性III期ALPACCA（FURMO-006）研究（NCT06203210）正在进行中，计划招募约480名患者。该研究将比较每日240 mg的Firmonertinib与研究者选择的每日80 mg的osimertinib (泰瑞沙)或每日40 mg的afatinib (吉泰瑞)的疗效。主要终点为BICR评估的ORR（中期分析）和PFS（最终分析）。

此外，Firmonertinib还在进行中的III期FURVENT研究（NCT05607550）中，以160 mg和240 mg的每日剂量评估其在EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中的疗效。

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参考文献

1. Le X, Yan Y, Zhou Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: a study of firmonertinib in TKI-naive, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Poster P3.12.38
2. Han B, Zhou C, Zheng Wei, et al. FAVOUR, a phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2023 World Conference on Lung Cancer; September 9-12, 2023; Singapore. Abstract OA03.04.