“不限癌种”疗法：精准打击肿瘤的“通用钥匙”
近年来，一种被称为“组织不可知”或“不限癌种”的创新疗法为癌症治疗带来了革命性的变化。这种疗法不再局限于肿瘤的发生部位（如肺癌、肝癌），而是直接针对肿瘤携带的特定基因突变或生物标志物进行打击。只要肿瘤存在相应的“靶点”，无论它生长在身体的哪个部位，理论上都可能对这类药物产生应答。
一项发表于《自然通讯》的重磅研究，通过分析超过29万份肿瘤样本的真实世界数据，深入探讨了五种主流“不限癌种”靶点的临床疗效，包括：
- 肿瘤突变负荷高（TMB-H）
- 微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）
- BRAF V600E突变
- NTRK基因融合
- RET基因融合
研究发现，约有21.5%的肿瘤至少携带上述一种靶点，但检出率和治疗效果在不同癌种间存在显著差异。
帕博利珠单抗效果如何？真实世界揭示疗效差异
“不限癌种”并不意味着对所有癌症都“一视同仁”。研究数据显示，即使是针对同一靶点，药物在不同癌种中的效果也可能大相径庭。以广为人知的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）为例，其在TMB-H患者中的表现就充分说明了这一点：
- 治疗持续时间（TOT）更长的癌种：对于黑色素瘤、皮肤鳞癌、小肠肿瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者，帕博利珠单抗的治疗持续时间显著优于膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌等。
- 总生存期（OS）更优的癌种：在总生存期方面，子宫内膜癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、结直肠癌和卵巢癌等患者的获益，要优于非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌和小细胞肺癌等患者。
这一发现提醒我们，在选择“不限癌种”疗法时，必须结合具体的癌种来评估其潜在的临床效益，而不能仅凭一个生物标志物就做出决定。
真实世界研究带来的两大重要启示
1. 治疗范围可拓展，更多患者有望获益
临床试验（如KEYNOTE-58研究）的入组癌种有限，但这并不意味着其他癌种的患者无法从中获益。真实世界数据证实，对于那些未被纳入关键临床试验的癌种，只要患者携带TMB-H或MSI-H等标志物，接受相应的免疫治疗同样可能有效。这为更多患者带来了新的治疗希望。
2. 同靶点药物或可互换，为患者提供更多选择
研究还发现，尽管在TMB-H和MSI-H肿瘤中，关于纳武利尤单抗（Nivolumab）的临床研究数据不如帕博利珠单抗充分，但真实世界数据显示，这两种靶向相同通路（PD-1）的药物均表现出良好的疗效。这提示，来自不同公司的同靶点药物可能具有相似的有效性，为患者在考虑药物可及性、价格和个人情况时提供了更多灵活性和选择空间。
“明星靶点”NTRK融合：为何高效靶向药使用率偏低？
NTRK基因融合是一个典型的“不限癌种”靶点，其发生率虽然仅有0.2%，但对应的靶向抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）通常高效且毒性较低。然而，研究观察到一个令人困惑的现象：仅有约三分之一的NTRK融合患者接受了精准的靶向治疗。究其原因，可能在于约21%的NTRK融合肿瘤同时合并了MSI-H或TMB-H，这些患者可能优先接受了免疫检查点抑制剂治疗并获得了良好效果。
结论：精准治疗的未来方向
总而言之，真实世界数据清晰地表明，“不限癌种”疗法是精准医疗的重要组成部分，但它并非万能神药。它的成功应用需要与传统的“因癌施治”策略相辅相成。在充分进行基因检测、明确生物标志物的同时，结合患者的具体癌种、身体状况和过往治疗史，才能制定出最优的个体化治疗方案。未来，探索和验证更多有效的“不限癌种”生物标志物，将是推动癌症治疗不断进步的关键所在。
