引言：攻克三阴性乳腺癌的挑战与新希望
三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性而得名，约占所有乳腺癌病例的12-17%。由于缺乏明确的治疗靶点，三阴性乳腺癌的治疗目前仍以手术、放疗和化疗为主，但其高侵袭性、易复发和耐药性强的特点，导致患者预后普遍较差。因此，寻找新的有效治疗靶点是当前乳腺癌研究领域的重中之重。
c-Myc是一个众所周知的关键癌基因，在超过60%的TNBC中存在过度扩增，其高表达与不良预后密切相关。然而，c-Myc蛋白在TNBC中持续高表达的具体机制尚未完全阐明。近期，一项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重磅研究为我们揭开了谜底。研究团队发现了一种由非编码RNA（lncRNA）翻译而来的新型小肽——66CTG，它能通过稳定c-Myc蛋白，显著促进三阴性乳腺癌的恶性进展。这一发现不仅深化了我们对c-Myc调控机制的理解，也为TNBC的精准治疗提供了一个极具潜力的新靶点。
1. 新型致癌小肽66CTG的发现与鉴定
研究人员通过整合多个生物信息学数据库，从lncRNA CDKN2B-AS1中筛选并鉴定出一个由非传统CUG密码子起始翻译的、包含66个氨基酸的新型小肽，并将其命名为66CTG。通过一系列分子生物学实验，包括CRISPR-Cas9基因编辑和质谱分析，团队成功证实了66CTG在TNBC细胞中的内源性表达，确认了它的真实存在。
2. 66CTG独立促进TNBC细胞增殖
为了探究66CTG的功能，研究团队在多种TNBC细胞系中进行了功能实验。结果显示，过表达66CTG能显著加速细胞的增殖和集落形成能力。相反，通过基因编辑技术使66CTG无法表达，或使用特异性siRNA沉默66CTG，均能有效抑制细胞增殖，并使细胞周期停滞在G1期。这些证据清晰地表明，66CTG作为一个独立的蛋白分子，在促进TNBC细胞周期进程中扮演着关键角色。
3. 核心作用机制：66CTG通过稳定c-Myc蛋白发挥作用
进一步的机制探索发现，66CTG对细胞周期的调控主要通过影响细胞周期蛋白Cyclin D1来实现。有趣的是，66CTG并不直接影响Cyclin D1的转录，而是通过上调其上游的关键调控因子——c-Myc蛋白的水平。实验证实，66CTG能够显著延长c-Myc蛋白的半衰期，抑制其被蛋白酶体降解。在66CTG被敲低的细胞中，如果重新过表达c-Myc，细胞的增殖抑制效应可以被逆转，这充分说明c-Myc是66CTG发挥促癌功能的核心下游靶点。
4. 深层揭秘：66CTG与FBW7α的“竞争上岗”
c-Myc蛋白的降解主要由E3泛素连接酶FBW7介导。研究发现，66CTG本身也受到FBW7的调控。更关键的是，66CTG能够与FBW7的α亚型（FBW7α）直接结合。通过这种结合，66CTG有效地“挤占”了c-Myc与FBW7α的结合位点，形成了一种竞争性抑制关系。这导致FBW7α无法有效地对c-Myc进行泛素化修饰，从而保护了c-Myc免于降解，使其在肿瘤细胞中大量积累，持续驱动肿瘤生长。
5. 临床意义与未来展望
在动物模型中，过表达66CTG显著促进了TNBC肿瘤的生长，而敲低66CTG则能有效抑制肿瘤体积。临床样本分析也发现，在TNBC患者的肿瘤组织中，66CTG、c-Myc和Cyclin D1的表达水平呈现出高度的正相关性。
总结而言，这项研究首次鉴定了一个由lncRNA编码的新型致癌小肽66CTG，并阐明了其通过竞争性结合FBW7α来稳定c-Myc蛋白，进而驱动三阴性乳腺癌进展的全新分子机制。
这一发现具有重要的临床转化潜力。由于直接靶向c-Myc的药物开发难度大且可能伴随较强的全身毒性，而66CTG作为c-Myc上游的一个关键调控因子，为药物开发提供了更为特异、可能副作用更小的新靶点。未来，针对66CTG或其与FBW7α相互作用的靶向药物，有望为广大三阴性乳腺癌患者带来更有效、更安全的治疗新选择。
