在与癌症抗争的漫长旅程中，肺癌，尤其是局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC），始终是医学界面临的严峻挑战。对于那些肿瘤侵犯广泛、淋巴结转移严重的Ⅲ期NSCLC患者（T4和/或N2-N3病变），其治疗选择往往有限，预后不佳。传统的治疗方案，如同步放化疗后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）进行巩固治疗，已成为标准。然而，对于这些临界可切除的肿瘤，医学界一直在探索更有效的抗癌药治疗策略。
近年来，新辅助化疗联合免疫疗法作为一种新兴的治疗模式，正逐渐改变这一局面。多项国际临床研究，如CheckMate 816、77T、AGEAN、KEYNOTE-671等，已初步证实了在化疗基础上加入免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）能显著提高病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）。然而，这些研究大多未能充分涵盖或直接排除了T4和/或N2-N3病变的患者，导致这部分高风险人群的治疗共识和有效数据相对匮乏。因此，迫切需要针对这一特定亚组患者的深入研究，以优化治疗方案，改善他们的预后。
研究背景与挑战
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是伴有T4和/或N2-N3病变的Ⅲ期患者，因其肿瘤侵犯范围广、复发风险高，在临床治疗中面临巨大挑战。尽管度伐利尤单抗（Durvalumab）在不可切除NSCLC的巩固治疗中表现出色，但对于这部分临界可切除的患者，如何选择最佳的新辅助治疗方案以提高手术切除率和长期生存，一直是临床医生和患者共同关注的焦点。现有研究对这一高风险亚组的覆盖不足，使得其治疗策略仍缺乏统一的指导。
研究方法：聚焦高风险患者
为填补这一空白，一项国际多中心回顾性研究应运而生。该研究分析了2018年2月至2024年1月期间，在美国和意大利的学术及三级护理中心接受新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的Ⅲ期（T4和/或N2-N3）NSCLC患者数据。研究旨在评估这种创新治疗方案对患者病理结局和生存结局的影响，包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、手术可切除性以及无事件生存期（EFS）。这项研究为我们深入了解靶向药和免疫治疗在复杂肺癌病例中的应用提供了宝贵数据。
核心研究发现：显著提升缓解率
研究结果令人鼓舞。在所有接受新辅助化疗免疫治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了59.4%。值得注意的是，成功接受手术切除的患者ORR更高，达到67.5%。在完成手术的患者中，病理完全缓解（pCR）率高达29.0%，主要病理缓解（MPR）率则为42.2%。这些数据与多项大型临床试验结果保持一致，充分表明新辅助免疫治疗能够有效缩小肿瘤，为后续手术创造有利条件。研究还发现，影像学反应可能低估了真实的病理反应深度，部分达到pCR的患者在影像学上并未显示完全缓解，这提示我们不能仅凭影像学判断治疗效果。此外，在淋巴结分期方面，所有N3阳性淋巴结患者均达到了ypNO，这对于控制疾病进展具有重要意义。
治疗效果与生存获益：长期预后显著改善
在中位随访23.0个月后，接受手术的患者中位无事件生存期（EFS）达到52.6个月，中位总生存期（OS）尚未达到。更令人振奋的是，达到pCR或MPR的患者EFS显著延长，这进一步证实了病理缓解深度与长期生存获益之间的密切关联。多变量分析也确认，pCR和MPR是EFS的独立预测因素。研究还发现，接受新辅助免疫治疗后成功进行手术切除的患者，其EFS和OS显著长于未能接受手术的患者，这凸显了手术在综合治疗中的关键作用。
对于未能接受手术的患者，主要原因包括肿瘤不可切除但无进展、可操作性问题或疾病进展。大多数这类患者后续接受了根治性或同步放化疗加度伐利尤单抗治疗，这表明即使无法手术，患者仍能从其他治疗手段中获益。
结论与未来展望：精准治疗与海外购药
这项研究为局部晚期T4和/或N2-N3 NSCLC患者带来了新的希望。新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗不仅显著改善了这类高风险患者的预后，也为他们提供了一种可行的治疗选择，挑战了传统的治疗模式。虽然不能直接与其他研究进行比较，但52.6个月的中位EFS对于这一高风险人群而言，无疑是令人鼓舞的里程碑。
未来，精准治疗将是关键。探索性分析显示，PD-L1表达与pCR的可能性密切相关，结合肿瘤突变负荷（TMB）可进一步筛选出对治疗反应良好的患者。同时，研究也提示，KRAS/STK11和KRAS/KEAP1变异可能是预测新辅助化疗免疫治疗耐药的关键因素，这为未来的靶向药研发和个体化治疗提供了方向。尽管本研究存在回顾性设计和基因组学数据有限等局限性，但其结果为后续前瞻性研究奠定了基础。
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原始出处
Ricciuti B, Fusco F, Cooper A, et al. Neoadjuvant PD – 1 and PD – L1 Blockade With Chemotherapy for Borderline Resectable and Unresectable Stage III Non – Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2025;doi: 10.1001/jamaoncol.2025.1115.
