免疫检查点阻断（ICB）疗法作为现代抗癌药物的重要进展，为许多癌症患者带来了希望。它通过重新激活患者自身的免疫系统，特别是T细胞，来识别并攻击肿瘤细胞。然而，并非所有患者都能从ICB治疗中获益，其疗效在个体间差异显著。研究发现，肿瘤的转移部位是影响ICB疗效的关键因素之一。例如，当癌症转移至肝脏或骨骼时，患者对ICB疗法的响应往往较差。
骨骼是许多实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌和肺癌，常见的转移部位。骨转移不仅带来疼痛等症状，还与ICB治疗的不良预后密切相关。但长期以来，骨骼转移究竟如何影响全身免疫反应并削弱ICB疗效的机制尚不完全清楚。
《Cancer Cell》重磅研究：揭示骨转移影响免疫治疗的新机制
近日，国际权威期刊《Cancer Cell》发表了一项重要研究，为我们解答了这一疑问。研究团队发现，骨骼转移中的破骨细胞在肿瘤微环境的影响下，会分泌一种名为骨桥蛋白（OPN）的分子。OPN进入血液循环后，能够远程抑制非骨骼肿瘤中的T细胞活性，从而降低了ICB疗法的效果。
骨转移与ICB疗效不佳的临床关联
研究者首先回顾性分析了接受ICB治疗的癌症患者数据，结果印证了临床观察：存在骨转移的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，对ICB疗法的客观反应率（ORR）也较低。这强有力地提示，骨转移确实通过某种机制对ICB疗效产生了负面影响。
动物模型验证：骨转移远程抑制免疫响应
为了深入探究机制，研究团队建立了小鼠骨转移模型。他们将肿瘤细胞直接注射到小鼠胫骨，成功模拟了骨骼转移。实验发现，存在骨转移的小鼠，其非骨骼部位的肿瘤对ICB疗法的响应明显减弱。这一现象不仅在黑色素瘤模型中被观察到，也在其他多种肿瘤模型中得到了验证，表明这可能是一个普遍存在的机制。
破骨细胞分泌OPN：削弱T细胞活性的关键环节
通过单细胞RNA测序等先进技术，研究者们进一步锁定了幕后“黑手”。他们发现，骨转移灶中的破骨细胞在肿瘤微环境的驱动下，会大量分泌OPN。分泌出的OPN进入全身血液循环，远程作用于非骨骼肿瘤的微环境，抑制了关键免疫细胞——T细胞的浸润和活性。特别是，OPN会减少对ICB疗效至关重要的前体耗竭T细胞（Tpex）的浸润。
靶向OPN或RANKL：恢复免疫治疗敏感性的新策略
既然OPN是关键，那么阻断它能否恢复ICB疗效呢？研究者在小鼠模型中进行了验证。通过使用中和抗体阻断OPN，或特异性敲除破骨细胞中的OPN基因，他们成功地显著恢复了非骨骼肿瘤对ICB疗法的敏感性。此外，研究还发现，阻断RANKL信号通路（已知与破骨细胞生成和功能密切相关）也能减少OPN的分泌，从而恢复ICB疗效。
结语：为骨转移患者带来新的治疗曙光
这项研究首次清晰地揭示了骨转移通过破骨细胞分泌的OPN远程抑制全身免疫反应，进而削弱ICB疗效的机制。这一发现不仅加深了我们对肿瘤转移与免疫系统相互作用的理解，更为改善骨转移癌症患者的治疗效果提供了潜在的新方向。未来，针对OPN或RANKL的靶向治疗药物，有望与现有的免疫疗法联合使用，为这部分患者带来更好的治疗前景。
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图：该研究模式图
原始出处：
Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Apr 24:S1535-6108(25)00137-0. doi: 10.1016/j.ccell.2025.03.036. Epub ahead of print. PMID: 40280123.
