黑色素瘤，作为一种侵袭性强、易复发和转移的皮肤恶性肿瘤，其治疗一直是临床上的重大挑战。传统的免疫治疗方法常因肿瘤微环境中的低免疫原性和乏氧状态导致的免疫抑制而效果受限。声动力疗法（SDT）作为一种非侵入性手段，通过产生活性氧（ROS）诱导非凋亡性细胞死亡，有望激发有效的肿瘤免疫反应。因此，迫切需要开发能够逆转肿瘤免疫抑制并诱导高免疫原性死亡的新型声敏剂。
面对复杂的癌症治疗，了解并获取全球最新的治疗方案至关重要。除了前沿研究，患者也可以通过海外靶向药代购等途径，探索已有的有效药物选择，如各类抗癌药和仿制药。
近日，中山大学化学学院巢晖教授团队在化学领域顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》在线发表了一项重要研究成果。该研究构建了一种新型自给氧高效压电声敏剂——Ir-C3N5纳米配合物。该配合物通过Ir(III)与C3N5纳米片配位形成，在超声作用下能高效产生活性氧，诱导细胞自噬抑制和焦亡激活，从而激发机体的先天免疫和获得性免疫。这项工作为突破黑色素瘤免疫治疗瓶颈提供了全新的解决方案。
新型Ir-C3N5纳米配合物的构建与特性
研究团队创新性地利用C3N5纳米片作为纳米配体，与Ir(III)配合物前体（Ir(tpy)Cl3）进行配位，成功构建了新型纳米配合物Ir-C3N5。通过多种先进表征手段，如投射电镜（TEM）、Zeta电位、光电子能谱（XPS）、密度泛函理论（DFT）和X射线吸收近边结构（XANES），研究人员不仅验证了Ir(tpy)Cl2前体与C3N5纳米片的成功配位，还确定了其配位模式为Ir与C3N5三唑环的N1单配位。
图1 Ir-C3N5纳米配合物的合成与表征（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
进一步的评估显示，Ir-C3N5纳米配合物展现出优异的压电催化性能。压电力显微镜（PFM）结果表明，Ir-C3N5的压电系数（d33= 1.98nm/V）显著高于C3N5（d33= 1.26 nm/V），证实Ir(III)配位显著增强了压电效果。这种优异的压电特性赋予Ir-C3N5高效的载流子分离能力（超声下是C3N5的2.5倍），并显著延长了三重态寿命（7.6→99.3 ns），在超声作用下可产生0.73V的压电电势。理论计算揭示，Ir(III)配位调控的电子结构是影响压电性质的关键，超声激活下电子从金属中心反向迁移至C3N5，增强了载流子分离。此外，Ir-C3N5的偶极矩从2.04D增加到3.84D，带隙更窄（1.56 eV），这些特性共同促成了其高效的压电催化能力。
图2 Ir-C3N5纳米配合物的压电催化性能与机理
（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
通过紫外-可见光漫反射光谱和Mott-Schottky曲线，研究人员确认了Ir-C3N5作为n型半导体的能带结构。Ir(III)配位使带隙从2.01eV降至1.56eV，导带（CB）和价带（VB）分别为-0.51 V和1.05 V。这种能带结构使得导带电子能够还原O₂生成•O₂⁻，价带空穴能够氧化H₂O₂产生•OH。结合超声产生的0.73V压电势，极大地促进了ROS的产生。电子自旋共振光谱（ESR）结果进一步证实，Ir-C3N5在乏氧条件下与超声及H₂O₂协同作用下，能有效产生1O2、•OH、•O2⁻，其生成速率是TiO2的3.5倍，展现出优异的乏氧条件下ROS生成能力。
图3 Ir-C3N5纳米配合物的压电催化产生ROS和产氧性能（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
体外抗肿瘤效果与机制探索
体外细胞实验证明，Ir-C3N5对肿瘤细胞展现出显著杀伤能力。经超声处理后，A375和B16F10黑色素瘤细胞的存活率分别降至37.5%和32.1%。激光共聚焦显微镜和TEM观察到Ir-C3N5纳米配合物能有效靶向溶酶体，并在超声作用下破坏溶酶体膜。DCFH-DA和乏氧探针实验表明，Ir-C3N5能缓解肿瘤乏氧并诱导肿瘤细胞发生氧化应激。荧光成像和流式细胞术结果进一步证实，超声作用下的Ir-C3N5能有效杀伤肿瘤细胞并损伤线粒体膜电位。
图4 Ir-C3N5纳米配合物的体外溶酶体靶向与压电催化性能（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
研究人员深入探究了Ir-C3N5纳米配合物诱导细胞死亡的方式。蛋白免疫印迹（WB）实验显示，自噬标记物LC3-II蛋白水平升高3.2倍，自噬底物p62/SQSTM1积累2.5倍，TEM观察到自噬小体和自噬溶酶体的累积，这些证据表明Ir-C3N5作用后肿瘤细胞发生了自噬抑制。同时，实验结果还显示细胞内焦亡蛋白（cleaved caspase-1，GSDMD）和炎症因子IL-1β增加，并观察到细胞肿胀，这证明细胞发生了焦亡。综合这些发现，研究证实Ir-C3N5纳米配合物的压电催化治疗通过增强自噬抑制来激活细胞焦亡。
图5 Ir-C3N5纳米配合物的自噬、焦亡与免疫激活检测（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
体内抗肿瘤效果与免疫激活
在小鼠皮下肿瘤模型中，Ir-C3N5纳米配合物展现出强大的体内抗肿瘤效果。“Ir-C3N5 + US”治疗组对原发和远端肿瘤的抑制率均超过96%。流式免疫结果显示，该治疗组小鼠肿瘤中M1型巨噬细胞增多、M2型巨噬细胞下降，细胞毒性T细胞和辅助性T细胞被激活，脾脏中树突细胞（DC）成熟。RNA测序分析进一步揭示，“Ir-C3N5 + US”组显著激活了肿瘤细胞焦亡、免疫细胞浸润和免疫反应相关通路，包括IL-1β产生、T细胞活化、自然杀伤细胞活化、适应性免疫反应和免疫反应活化等。
图6 Ir-C3N5纳米配合物压电催化激活免疫反应及转录组学分析（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
在黑色素瘤转移性前哨淋巴结模型中，Ir-C3N5治疗也观察到记忆T细胞（Tem）比例增加2.5倍，肺转移结节减少83.9%，证明其免疫治疗效果能有效抑制肿瘤转移。同时，Ir-C3N5尾静脉注射后优先富集于肿瘤（24小时达峰值），主要脏器未见损伤，体重波动小于5%，并通过粪便和尿液代谢（96小时清除率大于90%），血液生化指标正常（溶血率小于2.5%），这些结果充分证明了其高肿瘤靶向性和良好的生物安全性。
图7 淋巴结免疫反应和淋巴肿瘤治疗（图源：Wu et al., Journal of the American Chemical Society. 2025）
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结论与展望
综上所述，这项研究成功构建了一种用于克服乏氧微环境的窄带隙压电声敏剂Ir-C3N5纳米配合物。Ir(III)配位显著增强了纳米片的压电催化性能。Ir-C3N5能够高选择性靶向肿瘤细胞溶酶体，有效抑制HIF-1α和VEGF-A表达，从而逆转肿瘤乏氧造成的免疫抑制。同时，其压电催化作用能够诱导溶酶体破裂，触发自噬抑制和焦亡，激活肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），进一步激发机体免疫反应，最终实现高效抗肿瘤及建立长期抗肿瘤免疫记忆，有效抑制肿瘤生长与转移。
这项研究为黑色素瘤等实体瘤的免疫治疗提供了新的思路和策略，有望克服当前治疗面临的乏氧和免疫抑制难题。持续关注癌症治疗的最新研究进展，获取可靠的药物信息和诊疗指南，对于患者和家属做出明智的决策至关重要。
论文第一作者为中山大学博士生吴贤波，通讯作者为中山大学巢晖教授和广州大学张喜庭副教授。该研究得到国家自然科学基金、湖南省科技创新计划项目和聚合物复合材料及功能材料教育部重点实验室基金的支持。
