近年来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术为小分子药物的研发带来了革命性的变化。其中，以PROTACs（蛋白质水解靶向嵌合体）和分子胶为代表的细胞内TPD（iTPD）策略备受瞩目。这些技术通过利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来降解致病蛋白，开辟了**癌症治疗**的新途径。
然而，iTPD主要针对细胞内的蛋白质。为了克服这一局限，科学界将目光投向了细胞外的广阔空间，催生了细胞外靶向蛋白降解（eTPD）这一新兴领域。eTPD旨在清除细胞膜表面或分泌到细胞外的致病蛋白质，为**靶向药**和**抗癌药**的开发提供了全新的思路。
eTPD与iTPD的核心区别
尽管目标都是降解蛋白质，eTPD与iTPD在机制上存在显著差异：
- 降解途径不同： iTPD主要依赖细胞内的蛋白酶体系统；而eTPD则利用细胞的内吞作用，将目标蛋白（POI）通过特定的膜结合受体转运至溶酶体进行降解，这是处理细胞外蛋白的主要途径。
- 作用分子不同： iTPD通常使用小分子（PROTACs, 分子胶）；eTPD则常涉及双特异性的大分子（如抗体）或特殊设计的小分子，一端结合目标蛋白，另一端结合负责内吞转运的细胞表面受体。
- 降解动力学不同： iTPD通常较快（分钟至小时级别）；eTPD涉及跨膜运输和细胞器融合，速度相对较慢（通常6-48小时）。
- 降解系统选择性： iTPD目前主要依赖少数几种E3连接酶（如CRBN, VHL），限制了组织特异性；eTPD可利用的内吞受体种类更多样，为实现组织选择性降解提供了更大潜力。
eTPD相较于传统生物药的潜在优势
当前生物药领域已有多种成熟模式，如单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等。eTPD并非要取代这些疗法，而是在特定场景下提供独特的优势：
- 催化降解 vs 化学计量阻断： 传统抗体通过结合来阻断功能，需要足量的抗体分子；eTPD分子理论上可以像催化剂一样，反复介导多个目标蛋白的降解，可能实现更低的给药剂量和频率，这对于目标蛋白表达量高的疾病尤其有意义。
- 彻底清除 vs 功能阻断： eTPD旨在完全清除整个蛋白质，包括其可能存在的支架功能或其他未知功能，效果更彻底，类似于基因敲除。
- 克服耐药性： 传统抑制剂可能因靶点突变而失效，而eTPD降解不依赖于特定的活性位点，可能对突变靶点依然有效。
- 避免靶蛋白积累： 某些治疗性抗体（如贝伐珠单抗之于VEGF）可能延长靶蛋白的半衰期，产生非预期的“缓冲效应”。eTPD通过直接降解，可避免此类问题。
这些优势使得eTPD在**新药研发**领域，特别是在开发新型**抗癌药**和治疗慢性疾病药物方面，展现出巨大的潜力。
探索多样的eTPD实现策略
目前，研究人员正在探索多种利用细胞内吞和溶酶体途径实现eTPD的方法：
1. 基于FcRn的清除抗体策略
通过改造抗体的Fc段，使其在特定pH条件下与新生儿Fc受体（FcRn）结合，同时又能结合可溶性目标蛋白（如IL-6R）。这种改造后的抗体（如pH可切换的托珠单抗 Tocilizumab）能将目标蛋白“捕获”并递送至酸性内体，目标蛋白在此被释放并进入溶酶体降解，而抗体则通过FcRn回收再利用。这种策略已诞生了首个获批的eTPD药物（用于视神经脊髓炎谱系障碍）。对于需要长期使用如托珠单抗这类药物的患者，了解其海外代购渠道和价格信息可能十分重要。
2. 基于聚糖受体的eTPD（LYTACs, ATACs/MoDEs）
利用细胞表面表达的聚糖识别受体，如阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）或去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。通过将识别这些受体的聚糖配体（如M6P或GalNAc）与靶向POI的抗体或小分子偶联，形成嵌合体（LYTACs或ATACs/MoDEs）。这些嵌合体能桥接目标蛋白和内吞受体，介导复合物内化并最终在溶酶体中降解POI。ASGPR主要在肝脏高表达，为肝脏靶向的药物递送提供了可能。例如，已有研究利用此策略降解EGFR等膜蛋白。
3. 基于跨膜E3连接酶的eTPD（AbTACs, PROTABs, REULRs）
细胞内存在大量E3连接酶，细胞膜上也存在一类含有跨膜结构域的E3连接酶（如RNF43, ZNRF3）。通过设计双特异性抗体（AbTACs, PROTABs）或分子（REULRs），一端结合目标膜蛋白（如PD-L1, EGFR, HER2），另一端结合跨膜E3连接酶的胞外域。这种结合能将目标蛋白“标记”并引导至降解途径。这种策略主要针对膜蛋白。
4. 基于细胞因子受体的eTPD（KineTACs）
许多细胞因子受体在结合配体后会发生内化并进入溶酶体降解。KineTAC策略利用了这一生理过程。例如，构建一种嵌合分子，一端是能结合目标蛋白（如PD-L1, HER2）的抗体片段（如阿替利珠单抗 Atezolizumab或曲妥珠单抗 Trastuzumab的Fab段），另一端是能够被特定细胞因子受体（如CXCR7）识别并内化的配体（如CXCL12）。这样，KineTAC分子就能“劫持”细胞因子受体的内吞途径来降解目标蛋白。
5. 基于整合素的eTPD
整合素（如αVβ3）是介导细胞粘附的重要分子，在肿瘤细胞中常常高表达，并且能够内化结合特定配体（如含RGD基序的分子）。研究人员利用这一点，设计了含有RGD基序并能结合目标蛋白（如通过连接小分子抑制剂BMS-8靶向PD-L1）的嵌合分子。这种分子能利用整合素的内吞途径将目标蛋白转运至溶酶体降解，有望实现肿瘤选择性的蛋白降解。
靶向膜蛋白的胞内降解策略补充
值得注意的是，除了上述eTPD策略，针对膜蛋白（如受体酪氨酸激酶RTK，包括EGFR, MET等），也可以利用经典的iTPD思路，即设计能够穿透细胞膜的PROTAC分子，一端结合RTK的胞内结构域，另一端招募胞内的E3连接酶（如VHL或CRBN），通过蛋白酶体途径从“内部”降解这些膜蛋白。例如，C4 Therapeutics开发的EGFR降解剂CFT8919即属此类。与单纯抑制相比，降解RTK可能更有效，并能克服某些耐药机制。
结语与展望
细胞外靶向蛋白降解（eTPD）作为一个新兴的药物研发领域，充满了机遇和挑战。哪种eTPD策略最为有效？哪些靶点和疾病领域最适合eTPD？如何实现精准的组织选择性并确保安全性？潜在的耐药机制是什么？这些都是未来研究需要回答的关键问题。
尽管如此，eTPD技术的多样化发展无疑为**靶向药**和**抗癌药**的未来注入了新的活力。随着研究的深入，我们有理由期待eTPD能够带来更多创新的治疗选择。对于关注前沿**癌症治疗**进展的患者和家属而言，了解这些新兴技术至关重要。如果您对具体的靶向药物信息、治疗方案或**海外购药**途径（如靶向药和仿制药代购）有疑问，可以查阅相关抗癌资讯或利用AI问诊服务获取初步信息。
