他雷替尼：ROS1阳性NSCLC治疗的新突破 – TRUST研究深度解析
ROS1基因融合虽然在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为罕见（发生率约0.9%-2.6%），但它是一种明确的致癌驱动因素。这种基因变异通过持续激活ROS1激酶，扰乱下游信号通路，最终导致癌细胞的异常增殖和分化。携带ROS1融合的NSCLC患者往往具有一些临床特征，如女性居多、确诊年龄较轻、多为腺癌病理类型、晚期诊断（III-IV期）以及通常无吸烟史。
尽管针对ROS1靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世，如克唑替尼、恩曲替尼和洛普替尼（Repotrectinib），已显著改善了ROS1阳性NSCLC患者的预后，但挑战依然存在。第一代TKIs使用后，患者可能出现耐药，常见原因包括旁路激活、获得性耐药突变（如棘手的G2032R突变）以及脑转移的发生与进展。此外，部分药物的神经系统毒性也限制了其应用。因此，开发疗效更佳、能克服耐药、且安全性更好的新一代靶向药物迫在眉睫。
新一代ROS1抑制剂：他雷替尼 (Taletrectinib)
他雷替尼（Taletrectinib）正是在这样的背景下应运而生。它是一种新型、口服、强效、具有良好中枢神经系统（CNS）穿透性的ROS1 TKI。其设计目标是克服现有疗法的局限，特别是在应对耐药突变和控制脑转移方面，同时力求降低神经毒性，为患者提供更持久、更安全的治疗选择。对于关注他雷替尼价格、哪里购买或寻求海外购药渠道的患者，了解其最新的临床数据至关重要。
TRUST研究设计与方法
为了全面评估他雷替尼的疗效与安全性，研究者设计并开展了两项关键性II期临床试验：TRUST-I（主要在中国进行）和TRUST-II（全球性研究）。这两项研究均为单臂、开放标签、多中心设计，纳入了经确认的ROS1阳性NSCLC患者。
入组患者接受每日一次口服600mg他雷替尼的治疗，每21天为一个周期，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性、死亡或患者决定退出研究。研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（cORR）。次要终点则包括颅内客观缓解率（IC-ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。
TRUST研究核心结果：疗效显著，颅内控制佳
截至2024年6月7日的数据显示，TRUST-I和TRUST-II试验共纳入273例患者，研究结果令人鼓舞：
- TKI初治患者 (n=160): cORR高达88.8%，显示出强大的初始治疗效果。颅内缓解率（IC-cORR）也达到76.5%，表明他雷替尼能有效穿透血脑屏障，控制脑部病灶。中位DOR为44.2个月，中位PFS长达45.6个月，提示缓解持久，疾病控制时间长。
- TKI经治患者 (n=113): 即便在先前接受过其他ROS1 TKI治疗后出现进展的患者中，他雷替尼依然表现出良好的疗效，cORR为55.8%，IC-cORR为65.6%。中位DOR和中位PFS分别为16.6个月和9.7个月。
- 克服G2032R耐药突变: 对于携带已知对一代TKI耐药的G2032R突变的患者，他雷替尼的cORR仍达到61.5%，显示其克服耐药的潜力。
这些数据凸显了他雷替尼无论作为一线治疗还是后线治疗，在ROS1阳性NSCLC患者中均具有出色的抗肿瘤活性和颅内控制能力。
安全性分析：耐受性良好，神经毒性低
在安全性方面，他雷替尼整体表现良好。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为轻度至中度（1级或2级），表明患者对其耐受性较好。最常见的不良事件主要涉及胃肠道（如腹泻、恶心、呕吐）和肝功能指标升高（如AST、ALT升高）。
值得注意的是，与一些其他TKI相比，他雷替尼引起的神经系统不良事件发生率较低。这可能与其对TrKB靶点的选择性较高有关，这一特性有助于减少潜在的神经毒性副作用，提升患者的生活质量。
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结论与展望
TRUST研究的积极结果表明，他雷替尼在ROS1阳性NSCLC患者中展现出高缓解率、持久的临床获益、强大的颅内活性以及良好的安全性特征，特别是较低的神经系统不良事件发生率。这些数据支持他雷替尼有望成为ROS1阳性非小细胞肺癌患者，无论是初治还是经治人群，一个极具潜力的优选治疗方案。
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原始出处
Pérol, M., Li, W., Pennell, N. A., Liu, G., Ohe, Y., De Braud, F., Nagasaka, M., Felip, E., Xiong, A., Zhang, Y., Fan, H., Wang, X., Li, S., Lai, R. K., Ran, F., Zhang, X., Chen, W., Bazhenova, L., & Zhou, C. (2025). Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. Journal of Clinical Oncology, 00(00), 1-10. doi: https://doi.org/10.1200/JCO-25-00275.
