近日,美国MD安德森癌症中心早期药物开发和1期临床试验主任、妇科肿瘤学和生殖医学系教授威斯汀,在接受采访时介绍了一款前沿WEE1抑制剂在妇科恶性肿瘤患者中的众多研究信息。
1.美国前沿WEE1抑制剂Azenosertib,在妇科恶性肿瘤的单药临床研究中表现良好,尤其是治疗高级别浆液性卵巢癌患者,对所有人都有效,部分患者肿瘤大幅缩小。
2.Azenosertib采用的是非常前沿的“合成致死”机制,对于TP53基因突变的肿瘤可能存在良好治疗效果。而TP53突变又是癌症当中极为常见的靶点,未来可能有大量患者凭借该药受益。
近日,美国MD安德森癌症中心早期药物开发和1期临床试验主任、妇科肿瘤学和生殖医学系教授威斯汀,在接受采访时介绍了一款前沿WEE1抑制剂在妇科恶性肿瘤患者中的众多研究信息。
高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是卵巢癌中常见和较为致命的亚型,大约占所有卵巢癌病例的70%,死亡人数大约占80%。
为了给这些患者疗效和安全性更好的疗法,研究人员启动了针对新型WEE1抑制剂Azenosertib的2期DENALI临床试验(NCT05128825)。
WEE1是一种和DNA损伤修复通路相关的重要激酶,参与细胞周期调控。WEE1一旦被抑制,且同时肿瘤存在TP53基因突变,则肿瘤细胞生长周期会被阻断,癌细胞无法修复损伤,进而会出现凋亡。所以可以起到抑制肿瘤生长的功效。
像这类需要“两种配对基因同时突变或失去活性,促进癌细胞死亡”的药物,所依赖的正是“合成致死”的抗癌机制,适合为某些“难以成药”的癌症靶点开发药物。
*鼎鼎大名的PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib),所运用的也正是“合成致死”抗癌原理。具体来说,PARP配对的是BRCA,而WEE1配对的是TP53(还有其他配对基因)。
2023年11月,1期ZN-c3-001研究的试验结果被公布。该试验纳入了子宫浆液性癌和高级别浆液性卵巢癌患者,前者平均接受过3.5个不同治疗方案(3.5线),后者接受过6个不同治疗方案(6线),包括PARP抑制剂、VEGF抑制剂、PD-1/PD-L1免疫药物、化疗等等,大量患者对铂类化疗药物耐药,或属于铂类难治性患者。
截至2023年10月25日的数据,所有19位患者使用Azenosertib后,有36.8%的人肿瘤大幅缩小或消失。具体到HGSOC患者,则在13位患者中有4人肿瘤大幅缩小或消失,其余9位患者肿瘤保持稳定,也就是说,所有HGSCO患者用药后都有效。
2024年2月,Azenosertib的研发药企Zentalis宣布,ZN-c3-001的蕞终研究结果预计在下半年公布。2期DENALI的初步数据计划将在2025年上半年公布。
威斯汀教授指出,TP53基因突变在高级别浆液性肿瘤中有极高比例存在,大概有98%,因此WEE1抑制剂的应用人群可能会比较广泛。尤其是复发性卵巢癌患者,迫切需要更好的药物治疗选择。
除了TP53突变,细胞周期蛋白E1(CCNE1)的扩增,也很可能与WEE1抑制剂形成“合成致死”组合。因此在2期DENALI试验中,研究人员专门为CCNE1扩增患者设置了一个研究队列。
https://www.onclive.com/view/denali-study-seeks-to-prove-efficacy-of-azenosertib-in-high-grade-serous-ovarian-cancer