当复发难治性多发性骨髓瘤患者经历多轮治疗，尤其是接连接受BCMA靶向与GPRC5D靶向的双特异性抗体（双抗）免疫治疗后再次出现疾病进展，后续治疗该何去何从？频繁的T细胞重定向激活可能导致患者体内的T细胞严重耗竭，此时若患者高龄、体能较差或无法进行CAR-T细胞治疗，临床上还有哪些能有效控制病情的方案？本文将深度剖析双抗耐药后的打破僵局之法。
双抗治疗后为何CAR-T与双抗重用受限？
在多发性骨髓瘤的治疗中，双特异性抗体（如靶向BCMA的特立妥单抗（泰立珂, Teclistamab）或靶向GPRC5D的塔奎妥单抗（拓立珂, Talquetamab））通过持续招募和激活T细胞来杀伤肿瘤。然而，长期或连续使用双抗会导致患者体内T细胞功能衰竭与数量耗竭。这种情况下，采集足量且具备强效扩增能力的T细胞用于CAR-T制备变得极其困难，CAR-T的疗效也会大打折扣。
此外，国际骨髓瘤工作组（IMWG）及NCCN指南指出，在一种BCMA靶向双抗进展后，若未经过至少1线其他机制药物过渡或间隔至少6个月，直接更换为另一种BCMA双抗（如埃纳妥单抗（易瑞欧, Elranatamab）），患者的缓解率将显著降低。因此，脱离对自身T细胞依赖的非免疫重定向疗法成为破局关键。
不依赖T细胞功能的新机制药物：ADC与XPO1抑制剂
1. 靶向BCMA的ADC药物：玛贝兰妥单抗
玛贝兰妥单抗（Belantamab mafodotin）是一种靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC）。与双抗不同，它不需要依赖患者自身的T细胞来发挥作用，而是直接将细胞毒性载荷精准输送到BCMA阳性的骨髓瘤细胞内部。对于因长期双抗治疗导致T细胞耗竭的患者，这种不依赖T细胞杀伤的机制具有重要的临床价值。
需要注意的是，在使用玛贝兰妥单抗前，进行肿瘤细胞BCMA靶点表达检测至关重要，以确保靶点未完全丢失或下调。
2. 核出口抑制剂：塞利尼索
塞利尼索（希维奥, Selinexor）作为全球首个选择性核出口抑制剂（XPO1抑制剂），其作用机制完全独立于表面靶点抗原和T细胞功能。它通过阻断XPO1蛋白，使抑癌蛋白在细胞核内蓄积，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡。在面对艾沙妥昔单抗（赛可益, Isatuximab）或CD38单抗耐药后，塞利尼索展现出了独特的机制优势。
对于既往接受过多种方案、包括已耗尽BCMA与GPRC5D靶向选择的重度预治疗患者，塞利尼索联合方案提供了强有力的后续控制选择。
塞利尼索关键临床研究数据与剂量优化
从早期的单药高剂量尝试到如今的联合低剂量周疗，塞利尼索的临床应用方案经历了重大优化：
- STORM研究：评估了塞利尼索（80 mg每周2次）联合地塞米松（Dexamethasone）在既往中位接受过7线治疗患者中的疗效，客观缓解率（ORR）为26%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月。虽然证实了其在极度难治人群中的有效性，但高剂量高频次给药导致了较高的胃肠道及血液学毒性。
- BOSTON研究：采用塞利尼索 weekly（100 mg每周1次）联合硼替佐米（万珂, Bortezomib）与地塞米松（SVd方案），在既往中位1线治疗的患者中实现了76%的ORR，中位PFS延长至13.9个月，且耐受性显著改善。
- STOMP研究（SPd全口服方案）：对于希望减少医院往返的患者，塞利尼索联合泊马度胺（Pomalidomide）及地塞米松（SPd）提供了全口服选择。研究显示， weekly 40 mg组与60 mg组均展现出良好的肿瘤清除能力，其中40 mg weekly剂量因更高的患者依从性和更低的治疗中断率，实现了更长的中位无进展生存期（18.4个月）。在实际临床中，结合卡非佐米（凯洛斯, Carfilzomib）的SKd方案也是常用的后线强效组合。
| 临床研究 | 治疗方案 | 塞利尼索给药剂量 | 客观缓解率（ORR） | 中位无进展生存期（PFS） | 方案特点与适用人群 |
|---|---|---|---|---|---|
| STORM研究 | 塞利尼索 + 地塞米松 | 80 mg 两次/周 | 26% | 3.7个月 | 多重难治后线验证，毒性相对较高 |
| BOSTON研究 | 塞利尼索 + 硼替佐米 + 地塞米松 (SVd) | 100 mg 一次/周 | 76% | 13.9个月 | 周疗低毒高效，适合前中线及复发患者 |
| STOMP研究 | 塞利尼索 + 泊马度胺 + 地塞米松 (SPd) | 40 mg – 60 mg 一次/周 | 50% – 65% | 9.5 – 18.4个月 | 全口服便利方案，居家用药依从性高 |
居家管理与副作用预防策略
后线药物的成功应用离不开精准的副作用预防与护理：
- 塞利尼索的消化道毒性管理：恶心、食欲不振和体重减轻是塞利尼索最常见的反应。建议在每次服药前预防性使用昂丹司琼和奥氮平，并备用洛哌丁胺以应对腹泻。对于高龄或体质较弱的患者，可从每周40 mg开始起始给药，逐步滴定至每周60-80 mg的维持剂量。
- 玛贝兰妥单抗的眼毒性预警：玛贝兰妥单抗主要不良反应为角膜病变，用药期间需定期进行眼科检查，并在用药前使用无防腐剂的人工泪液辅助舒缓。
- 方案调整与体能维持：早期联合达雷妥尤单抗（兆珂, Daratumumab）或来那度胺（瑞复美, Lenalidomide）耐药后，患者应格外关注营养摄入与体重监测，保持良好的体能状态是持续获得治疗收益的前提。
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【参考文献】
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3. Baljevic M, Schiller G, Mark TM, Van Domelen DR, Gasparetto C. Lower dose and weekly schedules of selinexor in multiple myeloma – updated evidence on safety and efficacy. Front Oncol. 2025;15:1649493.
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