面对难治性KRAS G12D基因突变，癌症患者是否只能面临无精准靶向药可用的窘境？作为肿瘤学中最常见的KRAS突变类型，KRAS G12D长期以来缺乏针对性的批准疗法。最新公布的1/2期TARGET-D 101临床试验（NCT07020221）数据显示，新型口服双态抑制剂GFH375（VS-7375）在晚期胰腺导管腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌中展现出突破性的抗肿瘤活性与良好的安全性，为KRAS G12D突变患者带来了全新的治疗希望。
突破晚期胰腺癌治疗瓶颈：肿瘤标志物CA19-9大幅下降
在TARGET-D 101临床试验中，GFH375单药及联合治疗在400mg、600mg和900mg（每日一次）等多个剂量层级均观察到了明确的抗肿瘤活性：
- 胰腺导管腺癌（PDAC）：在既往接受过2至4线重度治疗的晚期患者中，接受900mg GFH375单药治疗的患者有93%（13/14）实现了肿瘤标志物CA19-9水平下降超过50%的效果。所有14名可评估患者在基线时CA19-9均高于37 U/mL，且均持续接受治疗。研究观察到600mg至900mg剂量间存在剂量依赖性的疗效提升。
- 联合靶向治疗协同增效：初步数据表明，将GFH375与EGFR单抗西妥昔单抗（爱必妥, Cetuximab）联合使用，即使在较低的400mg剂量下，也能带来更深层、更快速的肿瘤缩减。
- 结直肠癌（CRC）与肺癌（NSCLC）：在转移性结直肠癌中，GFH375（600mg和900mg）联合全剂量西妥昔单抗展现出令人鼓舞的初步疗效；在晚期非小细胞肺癌中，600mg单药治疗亦观察到明确疗效。
GFH375在不同肿瘤类型中的临床疗效亮点
为了直观展示GFH375在不同癌种及给药方案中的治疗表现，下方汇总了其关键临床数据：
| 癌种类型 | 治疗方案与剂量 | 既往治疗背景 | 核心临床疗效观察 |
|---|---|---|---|
| 转移性胰腺导管腺癌（PDAC） | GFH375 900mg 单药（每日一次） | 既往接受过2-4线治疗（重度经治） | 93%（13/14）患者CA19-9下降>50%，全部14名患者持续接受治疗 |
| 转移性胰腺导管腺癌（PDAC） | GFH375 400mg + 西妥昔单抗 | 晚期/转移性患者 | 观察到更快速、更深度的肿瘤缩减，协同效应显著 |
| 转移性结直肠癌（CRC） | GFH375 600mg/900mg + 西妥昔单抗 | 转移性患者 | 联合方案初步展现出明确的抗肿瘤活性 |
| 晚期非小细胞肺癌（NSCLC） | GFH375 600mg 单药（每日一次） | 晚期经治患者 | 单药剂量下观察到初步疗效信号 |
耐受性良好且副作用可逆：居家管理注意事项
截至2026年6月12日的数据切点，GFH375在600mg（n=57）和900mg（n=25）剂量组中均表现出良好且可控的安全性特征。患者在用药期间需了解以下不良反应及管理策略：
- 胃肠道反应：主要治疗相关不良反应（TRAEs）为低级别的恶心、呕吐和腹泻。这些症状在首个治疗周期后发生率显著降低，且随时间逐渐减轻。大多数胃肠道不适可通过标准支持性护理药物控制（例如在900mg剂量下出现的一例3级恶心，在优化止吐药物后4天内完全缓解）。
- 皮疹与血液学指标：皮疹发生率极低且严重程度均未超过1级。在两个剂量组中均未观察到具有临床意义的血细胞减少或肝功能异常，亦无累积毒性报告。
什么是KRAS G12D突变？GFH375的作用机制有何独特之处？
KRAS突变是人体肿瘤中最常见的致癌驱动基因之一，其中KRAS G12D突变占所有KRAS突变类型的26%，是癌症中最普遍的KRAS突变亚型。其在不同癌种中的发生率如下：
- 胰腺癌：约40%
- 结直肠癌：约15%
- 子宫内膜癌：约8%
- 胆道癌：7% – 15%
- 非小细胞肺癌：约5%
目前全球范围内尚无专一针对KRAS G12D突变获批上市的靶向药物。作为一种强效、选择性的口服KRAS G12D双态（ON/OFF）抑制剂，GFH375能够同时结合KRAS G12D的活性态（GTP结合态）和非活性态（GDP结合态）。相比仅靶向单一状态的药物，这种独特的双态抑制机制能够更全面地阻断下游致癌信号通路传递。
获FDA双重快速通道认定：全球临床布局与药物可及性
基于其卓越的初步疗效与安全性，美国FDA已两次授予GFH375快速通道资格（Fast Track Designation）：
- 2025年7月：获批用于一线及既往接受过治疗的KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌；
- 2026年6月：获批用于既往接受过含铂化疗和抗PD-(L)1免疫治疗的KRAS G12D突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
目前，TARGET-D项目正向1200mg每日一次的更高剂量递增探索，并已扩展至3项针对注册上市的2期临床试验：针对二线转移性胰腺癌的TARGET-D 201（NCT07644559）、针对非小细胞肺癌的TARGET-D 202（NCT07659782）以及针对转移性结直肠癌的TARGET-D 203（NCT07659795）。此外，研发团队计划探索GFH375与泛RAS分子胶水ERAS-0015的联合用药方案。
然而，前沿靶向药在全球各地的上市审批节奏存在时差，许多晚期癌症患者面临着“无药可用”或“新药难寻”的困境。为了让患者能够第一时间获取全球最新的抗癌药物与前沿诊疗方案，MedFind致力于消除医疗信息的壁垒。无论是寻求全球最新抗癌资讯、AI辅助解读病历方案，还是通过合规合法的跨境直邮渠道获取海外前沿药物，MedFind始终陪伴在患者与家属身边，为抗癌之路线索提供坚实的保障。
【参考文献】
1. Verastem Oncology announces positive preliminary data from the TARGET-D 101 phase 1/2 trial of VS-7375 in advanced KRAS G12D-mutated solid tumors. News release. Verastem Oncology. June 24, 2026. Accessed June 25, 2026. https://tinyurl.com/37ehmybw
2. Verastem Oncology granted fast track designation for VS-7375. News release. Verastem Oncology. July 24, 2025. Accessed June 25, 2026. https://tinyurl.com/yawm2nmb
3. Verastem Oncology announces U.S. FDA Fast Track Designation for VS-7375, an oral and potential best-in-class investigational KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor for the treatment of KRAS G12D-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. News release. Verastem Oncology. June 3, 2026. Accessed June 25, 2026.
